許委娟　許毅

[摘要] 精神分裂癥病因未完全明確，N-甲基-D-天冬氨酸 （N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體功能不足是精神分裂癥的重要發(fā)病機制，隨著抗NMDA受體腦炎的發(fā)現(xiàn)，以及在精神分裂癥人群中也發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體抗體陽性患者，抗NMDA受體抗體陽性可能是精神分裂癥某一種亞型。本文旨在總結抗NMDA受體腦炎及精神分裂癥之間相關性的研究結果，進一步拓展對精神分裂癥的認識、治療及評估。

[關鍵詞] 抗NMDA受體;腦炎;精神分裂癥;自身免疫

[中圖分類號] R742.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）11-0165-04

Advances in research on the relationship between anti-NMDA receptor encephalitis and schizophrenia

XU Weijuan? ?XU Yi

Department of Mental Health， First Affiliated Hospital， College of Medicine， Zhejiang University， Zhejiang Key Laboratory of Diagnosis and Treatment of Mental Disorders， Hangzhou? ?310009， China

[Abstract] The etiology of schizophrenia is not completely clear. The lack of N-methyl-D-aspartic acid receptor（NMDA） function is an important pathogenesis of schizophrenia. With the discovery of anti-NMDA receptor encephalitis， as well as anti-NMDA receptor antibody-positive patients in schizophrenia， anti-NMDA receptor antibody positive may be a subtype of schizophrenia. This article aims to summarize the findings of the association between anti-NMDA receptor encephalitis and schizophrenia， and further expand our understanding， treatment and evaluation of schizophrenia.

[Key words] Anti-NMDA receptor; Encephalitis; Schizophrenia; Autoimmunity

精神分裂癥是一種慢性精神障礙，其特征是精神病性癥狀（如幻覺和妄想）、行為改變（如淡漠、社會退縮）和認知功能障礙（如執(zhí)行功能障礙）。精神分裂癥人群發(fā)病率約1%，導致巨大的社會經濟負擔。從病因角度來看，目前認為精神分裂癥是一系列遺傳和環(huán)境因素交互作用損害大腦發(fā)育的結果。

近半個世紀來，多方面的研究證據(jù)顯示精神分裂癥與免疫機制有關，并認為精神分裂癥具有自身免疫性傾向。流行病學研究表明，影響中樞神經系統(tǒng)早期發(fā)育的環(huán)境因素，如產婦感染、產婦壓力、營養(yǎng)缺乏等，在精神分裂癥的發(fā)病中起重要作用，目前認為不論是母親感染/壓力與此后精神分裂癥發(fā)病之間均存在促炎癥的免疫反應[1]，有較一致的研究結果表明精神分裂癥患者外周血促炎性細胞因子水平升高[2]?；蚪M學研究發(fā)現(xiàn)與免疫相關的人白細胞抗原（HLA）基因多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)病有關[3]。此外，精神分裂癥及其親屬并發(fā)自身免疫性疾病的風險更高[4]。

NMDA受體功能不足是精神分裂癥的重要發(fā)病假說之一，而且NMDA受體功能不足可能是多巴胺亢進的潛在基礎[5]。自2007年國外學者Dalmau首次發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎[6]，證實自身免疫機制及NMDA功能不足與精神癥狀的發(fā)生有關。近幾年來，抗NMDA受體腦炎引起神經病學、精神病學及免疫學領域的關注，在精神病學領域，對抗NMDA受體抗體的研究也成為熱點。本文旨在對抗NMDA受體抗體腦炎與精神分裂癥之間的相關性進行綜述，拓展對精神分裂癥的認識、治療、評估及進一步研究。

1 抗NMDA受體腦炎

研究發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎好發(fā)于女性（占81%），男女比例約1：4，好發(fā)于年輕成人、青少年及兒童，37%患者發(fā)病年齡小于18歲，僅5%患者在45歲以上;所有女性患者中46%合并腫瘤，而男性患者合并腫瘤僅有6%[7]。

大約70%患者有疾病前驅期表現(xiàn)，表現(xiàn)非特異性的流感樣癥狀，如頭痛、低熱、惡心或上呼吸道感染等;此后，通常在起病2周內出現(xiàn)一系列精神癥狀，包括夸大及偏執(zhí)性妄想、視幻覺或聽幻覺、個性改變、短時記憶喪失、焦慮、失眠或恐懼、言語功能障礙。此后常出現(xiàn)激越或木僵表現(xiàn)，伴發(fā)睡眠周期紊亂、自主神經功能障礙（高血壓或低血壓、心動過緩或心動過速、高熱、唾液分泌增多及尿失禁等）、低通氣及記憶障礙等表現(xiàn)，同時也可出現(xiàn)一系列的異常運動，如運動障礙、舞蹈樣運動、異?？糁苓\動等[8]。急性期患者往往需要數(shù)月的治療，75%患者可恢復，少部分患者可遺留功能障礙甚至死亡。其中20%～25%患者可在間隔數(shù)月或數(shù)年后復發(fā)[7]。

該病診斷有賴于腦脊液抗NMDA受體抗體免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）的檢測。腦脊液抗NMDA受體抗體陽性率為100%，血清陽性率為85%，特異性高，滴度對預后有評估作用，腦脊液生化及常規(guī)陽性率為79%，但特異性不高，僅表現(xiàn)為淋巴輕度升高，蛋白正常或稍高，腦電圖異常陽性率可高達77%～90%，但無特異性，變現(xiàn)為廣泛或額顳葉為主的θ或δ波，大部分患者無癲癇波，頭顱磁共振檢查一般無特異性表現(xiàn)[8]。

體內外實驗研究證實抗NMDA受體抗體的致病性。使用培養(yǎng)的神經元研究表明，抗NMDA受體抗體可導致興奮性及抑制性海馬神經元NMDA受體發(fā)生交叉耦合及內化，神經元表面NMDA受體數(shù)量可逆性減少，而不會導致神經元死亡，其效應與抗體滴度有關[9]。

2精神分裂癥NMDA受體功能不足

谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統(tǒng)主要興奮性神經遞質之一，與皮層、邊緣系統(tǒng)和丘腦區(qū)域相連的谷氨酸通路在精神分裂癥中至關重要，谷氨酸神經傳遞異?？赡軙绊懲挥|可塑性NMDA受體的功能[10]。NMDA受體是配體門控離子通道，對興奮神經傳遞、興奮毒性和可塑性至關重要。精神分裂癥的谷氨酸假說是基于使用NMDA受體拮抗劑如氯胺酮及苯環(huán)己哌啶（phencyclidine，PCP）后產生精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀及認知損害。低劑量NMDA受體拮抗劑會引起錯覺、關系妄想、偏執(zhí)和執(zhí)行功能損害[11]。這種低劑量效應類似于輕度抗NMDA受體腦炎，可見于疾病早期及疾病恢復期時的精神表現(xiàn)[12]。而高劑量NMDA受體拮抗劑導致精神病、激越、記憶障礙、刻板或重復動作，對疼痛反應不敏感，在極高劑量NMDA受體拮抗劑則出現(xiàn)分離麻醉，嚴重的無反應狀態(tài)及緊張癥，甚至昏迷[13]。這些高劑量的藥物效應類似于嚴重抗NMDA受體腦炎表現(xiàn)。

雖然導致精神分裂癥NMDA受體功能不足的機制尚不清楚，從抗NMDA受體腦炎發(fā)現(xiàn)后，有研究者提出精神分裂癥患者可能存在NMDA受體特異性自身免疫性損害假說。在嚙齒類動物研究中，注射NMDA受體抗體后可導致海馬依賴性記憶損傷，但這種效應只有在血腦屏障損壞時出現(xiàn)[14]。感染性微生物導致嚙齒類動物血腦屏障通透性增加，與自身免疫腦炎NMDA受體抗體升高有關[15]。而感染因素是精神分裂癥發(fā)病的重要因素之一，特別是感染嗜神經性寄生蟲弓形蟲，被認為是精神分裂癥發(fā)病和認知損害的一個危險因素[16]。在嚙齒類動物模型中，弓形蟲感染導致NMDA受體和抗體的改變[17]。

3對精神分裂癥診斷的影響

少部分抗NMDA受體腦炎在首次發(fā)作或復發(fā)時只出現(xiàn)獨立的精神病性癥狀，研究顯示這一比例約為4.5%，主要包括妄想思維（74%）、情緒障礙（70%，通常躁狂）和攻擊性（57%），其中45%磁共振成像結果異常，77%腦脊液分析顯示為白細胞增多，83%進行免疫治療和腫瘤切除后完全恢復[12]。假設這些患者最初就診于精神科，沒有做腦電圖、腦脊液檢查，很可能被誤診為精神分裂癥。

然而，目前已有研究表明在一小部分精神分裂癥患者中也存在抗NMDA 受體自身抗體。國外一項系統(tǒng)分析顯示，在1441例精神分裂癥中，發(fā)現(xiàn)115例（7.98%）抗NMDA受體抗體陽性，其中21例IgG陽性，其余為IgA或IgM陽性[3]。但NMDA受體抗體陽性是否為這部分患者的致病性因素尚不明確。動物研究表明，抗NMDA受體抗體IgG陽性具有致病性，可導致類似腦炎的癥狀，將抗NMDA受體抗體陽性精神分裂癥患者IgM、IgG或IgA注入血腦屏障缺陷的小鼠可導致其出現(xiàn)行為異常[15]。從這個角度來看， 抗體陽性患者可能是精神分裂癥的一種表型。

在現(xiàn)有診斷分類系統(tǒng)里，精神分裂癥的診斷均需排除器質性疾病，因此抗體陽性患者被診斷為精神分裂癥存在爭議?？v觀精神學科發(fā)展，在神經影像技術出現(xiàn)后，已經發(fā)現(xiàn)并接受一小部分被診斷為精神分裂癥的患者存在大腦結構異常（如囊腫、發(fā)育異常、炎癥性病變等）。因此，隨著對精神分裂癥生物學認識的增長，診斷邊界將擴大、分裂或以其他方式改變，以適應這種新的發(fā)現(xiàn)和認識。

4對精神分裂癥治療的啟示

精神分裂癥具有高復發(fā)率，部分患者殘留癥狀呈慢性表現(xiàn)，然而針對其治療藥物在60多年來基本沒有改變。至今，抗精神病藥仍然是唯一經批準的藥理治療。所有典型和非典型抗精神病藥物的藥理機制均集中于多巴胺系統(tǒng)。拮抗多巴胺系統(tǒng)對陽性癥狀療效較好，仍有1/3精神分裂癥患者的陽性癥狀對抗精神病藥物沒有反應，并且在大多數(shù)情況下，抗精神病藥對陰性和認知癥狀幾乎無效。因此，需要開發(fā)新的作用于其他神經遞質系統(tǒng)的藥物。基于精神分裂癥發(fā)病與谷氨酸系統(tǒng)的關系，過去幾年里， 精神病學領域對開發(fā)谷氨酸系統(tǒng)的精神分裂癥藥物非常感興趣。包括NMDA受體調節(jié)藥物如甘氨酸、D-絲氨酸、D-丙氨酸、谷氨酸轉運體抑制劑肌氨酸等，目前這個領域的藥物對精神分裂癥陰性癥狀及認知改善的治療并未取得一致的研究結果[18]，可能與被試者異質性有關。D-絲氨酸最近被證明可以減少有癥狀的精神分裂癥高?；颊叩年幮园Y狀，并與炎癥生物標志物的減少存在相關性[19]。

抗 NMDA受體腦炎是潛在可治療的疾病，這些抗體的突觸作用已被證明是可逆的，沒有被證明在體內導致細胞死亡。早期治療一般預后及認知功能恢復較好。目前針對NMDA受體抗體陽性精神分裂癥患者的治療研究較少，2013年一項治療研究（其中一些對傳統(tǒng)抗精神病藥物無效）發(fā)現(xiàn)，給予免疫療法有效[20]，仍需進一步研究。

5對評估的影響

是否有必要對所有首發(fā)精神癥狀患者進行抗體篩查仍存在爭議，NMDA受體抗體陽性是否作為精神分裂癥一種表型尚不明確，首先需要進一步基于人群的研究明確抗體在正常人中的陽性率。臨床中如果遇到快速發(fā)病精神癥狀、緊張癥、“流感樣”前兆癥狀、癲癇發(fā)作或其他神經功能障礙（失語癥）、嚴重的自主神經功能紊亂表現(xiàn)或抗精神病藥物使用過程中病情突然惡化等患者需要篩查抗NMDA受體抗體。

[15] Titulaer MJ，Dalmau J.Antibodies to NMDA receptor，blood-brain barrier disruption and schizophrenia：A theory with unproven links[J]. Molecular Psychiatry，2014， 19（10）：1054.

[16] Mohagheghi M，Eftekharian MM，Taheri M，et al. Determining the IgM and IgG antibodies titer against HSV1，HSV2 and CMV in the serum of schizophrenia patients[J].Hum Antibodies，2018，26（2）：87-93.

[17] Kannan G，Crawford JA，Yang C，et al. Anti-NMDA receptor autoantibodies and associated neurobehavioral pathology in mice are dependent on age of first exposure to Toxoplasma gondii[J]. Neurobiol Dis，2016，91：307-314.

[18] Miyamoto S，Miyake N，Jarskog LF，et al. Pharmacological treatment of schizophrenia： A critical review of the pharmacology and clinical effects of current and future therapeutic agents[J]. Molecular Psychiatry，2012，17（12）：1206-1227.

[19] Kantrowitz JT，Woods SW，Petkova EC，et al. D-serine for the treatment of negative symptoms in individuals at clinical high risk of schizophrenia：a pilot，double-blind， placebo-controlled，randomised parallel group mechanistic proof-of-concept trial[J]. Lancet Psychiatry，2015，2（5）：403-412.

[20] Lennox BR，Deakin J，Zandi M，et al. Anti neuronal cell surface antibodies as a cause of schizophrenia[J]. Schi-zophrenia Bulletin，2015，39（Suppl 1）：S1-S358.

（收稿日期：2019-01-24）