柳奕誠(chéng) 宋欣陽(yáng) 李宗友

摘要：現(xiàn)階段人工智能醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用已初具規(guī)模，但主要運(yùn)用于提升醫(yī)療的便利性，并未從根本上改變醫(yī)療的實(shí)質(zhì)技術(shù)。面對(duì)“不治之癥”的挑戰(zhàn)，關(guān)于機(jī)體與生俱來(lái)的“自主修復(fù)”潛能的激發(fā)，或?qū)⒃谌斯ぶ悄艿膮f(xié)助下成為現(xiàn)實(shí)。本文從醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)壁壘、中醫(yī)與“自主修復(fù)”、CRISPR與干細(xì)胞研究進(jìn)展及未來(lái)醫(yī)療與人工智能技術(shù)的碰撞4個(gè)方面展開(kāi)，探討醫(yī)療人工智能“自主修復(fù)”的發(fā)展趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞：人工智能;醫(yī)療;自主修復(fù);中醫(yī)

中圖分類(lèi)號(hào)：R2-05??? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）06-0010-04

Abstract： At present， the development and application of artificial intelligence medical network has begun to take shape， but it is mainly used to improve the convenience of medical care， and has not fundamentally changed the substantive technology of medical care. In the face of the challenge of “incurable disease”， the inspiration of the bodys inherent “self repair” potential will become a reality with the help of artificial intelligence. This article explored the development trend of medical artificial intelligence “self repair” from four aspects： medical network barriers， TCM and “self repair”， research progress of CRISPR and stem cells， and future collisions between medical and artificial intelligence technology.

Keywords： artificial intelligence; medicine; self repair; TCM

醫(yī)療人工智能作為人工智能分支，在“互聯(lián)網(wǎng)+”、云網(wǎng)絡(luò)搭建的基礎(chǔ)上，以構(gòu)筑終端與網(wǎng)絡(luò)為一體的醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)體系，使得被固有形態(tài)束縛的醫(yī)院診斷模式核心職能得以無(wú)限放大。在人工智能帶來(lái)極大機(jī)遇的當(dāng)下，生物、基因等生命科學(xué)領(lǐng)域的研究者應(yīng)抓住契機(jī)，使人工智能研究中的衍生產(chǎn)品得以運(yùn)用到相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，拓展研究者的探究維度，揭示人體的醫(yī)療潛能。

1? 醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)壁壘

醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)是指基于云網(wǎng)絡(luò)發(fā)展而來(lái)的智能化診療體系，目前市場(chǎng)已有一定的雛形產(chǎn)品，如道生、祉云等云端自動(dòng)診療系統(tǒng)，同時(shí)，機(jī)器學(xué)習(xí)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研發(fā)使醫(yī)療人工智能的性能大幅提升。然而，醫(yī)療人工智能的監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)和自動(dòng)化診療有無(wú)法避免的短板。以高血壓病為例，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，高血壓以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高為主要特點(diǎn)，常伴有器官或功能損害，其中發(fā)病率最高的原發(fā)性高血壓的病因至今仍較為模糊，只能依賴(lài)降壓藥或調(diào)整生理習(xí)慣來(lái)避免器質(zhì)性病變[1]。對(duì)其病源的根除，是眾多研究者傾力研究的方向。癌癥、肉瘤作為“不治之癥”的代表，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為此兩者分別是上皮組織、間葉組織的原位癌浸潤(rùn)基底膜造成的惡性疾病，從細(xì)胞學(xué)角度觀察，是由于正常細(xì)胞在基因水平上發(fā)生變異，引起細(xì)胞喪失成熟能力，導(dǎo)致克隆性異常增生[2]。為了解決這一難題，探索“自主修復(fù)”將可能作為一種趨勢(shì)被提上時(shí)代的舞臺(tái)。

2? 中醫(yī)與“自主修復(fù)”

《素問(wèn)·上古天真論篇》云：“女子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也;男子……七八肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極，八八，則齒發(fā)去?！苯沂救梭w隨著年齡推進(jìn)而無(wú)法避免的衰老。

中國(guó)古人對(duì)突破這一局限的觀點(diǎn)不僅停留于想象，更將實(shí)現(xiàn)途徑落實(shí)到具體的事物。最早從《山海經(jīng)》入手，可覓得“仙藥”的蹤跡。從草本至金石，其中最具“自主修復(fù)”色彩的藥物要數(shù)“聚肉”，書(shū)中云“聚肉，形如牛肝，有兩目也。食之無(wú)盡，尋復(fù)更生如故”，意思是它不僅能實(shí)現(xiàn)“自主修復(fù)”，還有用之不竭的特性，在書(shū)中與聚肉并列的還有“甘露”“珠樹(shù)”等。除珍貴的草本藥材，礦石、金屬常見(jiàn)于歷代帝王的長(zhǎng)生不老藥。目前對(duì)中藥、古方的藥理探究已逐漸成為熱點(diǎn)。

“自主修復(fù)”的實(shí)現(xiàn)途徑可從抗衰老入手。從保持細(xì)胞、組織、器官活性的角度，維持機(jī)體免疫、代謝能力，甚至通過(guò)活性成分刺激相應(yīng)蛋白，使機(jī)體得以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)久的“自主修復(fù)”能力。近年有研究者對(duì)中藥干預(yù)衰老分子機(jī)制展開(kāi)探討，如端粒學(xué)說(shuō)、非酶糖基化學(xué)說(shuō)、自噬學(xué)說(shuō)等。

端粒學(xué)說(shuō)認(rèn)為，端粒縮短[3]、端粒酶活性降低[4]、端粒鋅指蛋白的結(jié)合[5]是導(dǎo)致衰老的可能誘因。馬麗杰等[6]發(fā)現(xiàn)鎖陽(yáng)多糖可延長(zhǎng)衰老小鼠端粒長(zhǎng)度，延緩衰老。Yu等[7]發(fā)現(xiàn)天升元口服液可明顯增強(qiáng)造血干細(xì)胞端粒酶的活性。

非酶糖基化學(xué)說(shuō)認(rèn)為，肌膚彈性、色素沉淀、血管彈性等易感知的衰老現(xiàn)象其機(jī)制是還原糖和生物大分子生成晚期糖基化終產(chǎn)物。李敏等[8]研究發(fā)現(xiàn)，黃連多糖對(duì)糖基化反應(yīng)的3個(gè)階段有抑制作用，且多糖的無(wú)毒、廉價(jià)特性使其具有應(yīng)用潛力;劉文艷等[9]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方能改善動(dòng)物模型的過(guò)氧化狀態(tài)。

自噬學(xué)說(shuō)是基于機(jī)體自我保護(hù)所衍生出的觀點(diǎn)。當(dāng)造血干細(xì)胞失去自噬能力時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出線粒體累積、代謝水平升高、再生能力降低等老化現(xiàn)象[10]。黃可等[11]研究發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草可延緩糖尿病模型大鼠腎臟衰老。王雪等[12]研究發(fā)現(xiàn)，人參三七川芎醇提物可促進(jìn)衰老內(nèi)皮細(xì)胞自噬體的產(chǎn)生及自噬蛋白的表達(dá)。

除作用機(jī)制外，研究人員還對(duì)前人的驗(yàn)方效方深入挖掘，探索其臨床效用。如針對(duì)慢性創(chuàng)面，中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)是陰陽(yáng)兩虛，氣化不調(diào)，致使腐、毒淤積，治療當(dāng)遵“托毒生肌”之法。生肌玉紅膏源自《外科正宗》，由白芷、甘草、當(dāng)歸等藥物配伍而成。李旗等[13]研究發(fā)現(xiàn)，該藥不僅可加快糖尿病小鼠模型傷口愈合，還實(shí)現(xiàn)了差異基因的調(diào)控表達(dá)。劉進(jìn)中等[14]發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)肛瘺術(shù)后患者傷口愈合療效較好。王平東[15]通過(guò)對(duì)48例糖尿病足潰瘍患者治療，認(rèn)為生肌玉紅膏對(duì)創(chuàng)口愈合有顯著療效。

3? CRISPR和干細(xì)胞

CRISPR是實(shí)現(xiàn)基因編輯的一種策略[16]，是在細(xì)菌與病毒斗爭(zhēng)的歷程中逐步進(jìn)化而來(lái)的?？茖W(xué)家們利用這一項(xiàng)策略，結(jié)合日益精進(jìn)的技術(shù)手段，對(duì)目標(biāo)DNA進(jìn)行加工。而這一策略的可行性源于CRISPR，可作用于多數(shù)物種。關(guān)于靶向和編輯RNA的研究，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Cas13a[17]與Cas13b[18]兩類(lèi)功能相近的Cas酶，除作為靶向性RNA酶，還能實(shí)現(xiàn)對(duì)RNA更精準(zhǔn)、更高效的暫時(shí)性操控，對(duì)目標(biāo)進(jìn)行調(diào)控。它們?cè)试S研究人員高通量地操作RNA，并拓展至更多生物過(guò)程的研究。在基因編輯系統(tǒng)中需要對(duì)失誤進(jìn)行規(guī)避，可將失誤理解為“脫靶”。有研究團(tuán)隊(duì)提出，在構(gòu)成化膿性鏈球菌酶的1400個(gè)氨基酸中，改變3個(gè)氨基酸即可實(shí)現(xiàn)“脫靶”的減少，達(dá)到無(wú)法被現(xiàn)有設(shè)備檢測(cè)的等級(jí)[19]。

干細(xì)胞是一種具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下可分化為多種功能細(xì)胞，根據(jù)其發(fā)育階段與潛能又有多種類(lèi)別。干細(xì)胞具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，亦稱(chēng)“萬(wàn)能細(xì)胞”。其中最具有研究潛力是多功能干細(xì)胞[20]，它可分化為體內(nèi)所有細(xì)胞，進(jìn)而形成組織、器官。然而，科學(xué)家很少能誘導(dǎo)它們轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的細(xì)胞類(lèi)型，從而限制了其進(jìn)一步運(yùn)用。有研究表明，miR-34a可限制干細(xì)胞，而去除miR-34a，就能解除這種限制的相關(guān)表達(dá)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了一條比細(xì)胞核移植技術(shù)效率更高的分子途徑[21]。這一系列發(fā)現(xiàn)為干細(xì)胞的運(yùn)用帶來(lái)了諸多的可能，并提供了了推動(dòng)干細(xì)胞研究的切入點(diǎn)。

4? 醫(yī)療與人工智能技術(shù)的碰撞

基于目前的技術(shù)，可通過(guò)基因編輯醫(yī)療與人工智能技術(shù)的碰撞與干細(xì)胞的交叉運(yùn)用實(shí)現(xiàn)“自主修復(fù)”。在搭載醫(yī)療人工智能系統(tǒng)的背景下，未來(lái)醫(yī)療艙將作為理想的載體，扮演分析、決策、調(diào)控等諸多角色（見(jiàn)圖1），實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的運(yùn)用[22]。

在融合以上技術(shù)后，人工智能可根據(jù)搭載的尖端檢測(cè)技術(shù)監(jiān)測(cè)患者實(shí)時(shí)生理變化，把握干細(xì)胞修復(fù)時(shí)的人體動(dòng)態(tài)，相應(yīng)地調(diào)整化學(xué)試劑以滿足修復(fù)中不同階段的需求。目前已研發(fā)出一種氘代謝成像可實(shí)時(shí)追蹤人體葡萄糖等能量物質(zhì)的詳細(xì)信息，盡管目前僅用于提示藥物治療腫瘤對(duì)代謝水平的影響，但其實(shí)用性和前瞻性將對(duì)未來(lái)監(jiān)測(cè)技術(shù)有所啟迪[23]。

有關(guān)人體信息的數(shù)據(jù)集發(fā)展已初具規(guī)模，且逐漸增長(zhǎng)[24]。盡管目前主要集中在影像學(xué)領(lǐng)域，但相信隨著時(shí)間的推移，數(shù)據(jù)集類(lèi)型將更為豐富多樣，為干細(xì)胞應(yīng)用提供大數(shù)據(jù)支持。

“自主修復(fù)”醫(yī)療艙在特定儀器中完成。而植入式“醫(yī)療艙”可能會(huì)賦予人進(jìn)一步“自主修復(fù)”的能力，即將上述醫(yī)療艙的干細(xì)胞、基因編輯、檢測(cè)技術(shù)等納米化，植入人體。倘若這一技術(shù)得以實(shí)現(xiàn)，將意味著人類(lèi)實(shí)現(xiàn)了“自主修復(fù)”的又一次突破。

5? 討論

綜上，在醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)初具規(guī)模的時(shí)代，聯(lián)合醫(yī)療與人工智能，“自主修復(fù)”將邁上新的臺(tái)階。首先，醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)發(fā)展的理念，是突破當(dāng)前醫(yī)療的物理界限，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療的便利性。盡管醫(yī)療技術(shù)本身也會(huì)隨之發(fā)展，但這并不是醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)開(kāi)發(fā)的根本目的，也無(wú)法為醫(yī)療技術(shù)帶來(lái)革命性顛覆。其次，生物機(jī)制的發(fā)現(xiàn)、中醫(yī)玄妙的揭秘、未知活性成分的合成，都將隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展不斷有所突破，同時(shí)新元素的注入也將為未來(lái)醫(yī)學(xué)的變革蓄能，推動(dòng)“自主修復(fù)”的實(shí)現(xiàn)。最后，醫(yī)藥領(lǐng)域的持續(xù)升溫，為其政策、資金、人才保障提供了發(fā)展條件。以中醫(yī)為例，隨著國(guó)家“一帶一路”倡議的推進(jìn)，越來(lái)越多的國(guó)家簽署了中醫(yī)藥合作協(xié)議，達(dá)成經(jīng)濟(jì)上的“雙贏”策略，加強(qiáng)互訪交流，使中醫(yī)學(xué)得到全球的關(guān)注，這些政策、資金、人才也將為未來(lái)醫(yī)療及相關(guān)人工智能的開(kāi)發(fā)提供源源不斷的創(chuàng)新思維。

“自主修復(fù)”的阻力主要可能集中于以下兩個(gè)方面。首先，“自主修復(fù)”進(jìn)入市場(chǎng)之前的臨床評(píng)估。眾所周知，一款新藥的上市需經(jīng)歷長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的臨床試驗(yàn)，而在未來(lái)搭載“自主修復(fù)”產(chǎn)品的背景下，制定評(píng)估的實(shí)施細(xì)則或?qū)⒈惶嵘献h題。臨床測(cè)試對(duì)象的抗拒、機(jī)體安全評(píng)估、不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的承擔(dān)等因素都需要納入評(píng)估系統(tǒng)的考量。另外，時(shí)間跨度也是潛在因素的一環(huán)。不同于現(xiàn)代醫(yī)藥，未來(lái)的“自主修復(fù)”醫(yī)療艙涉及多企業(yè)聯(lián)動(dòng)，漫長(zhǎng)的等待可能會(huì)打擊行業(yè)整體的積極性，使研究與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)停滯不前。其次，“自主修復(fù)”醫(yī)療艙投入市場(chǎng)后的療效評(píng)價(jià)。體度輕可能引發(fā)對(duì)患者人身安全的威脅，體度重或?qū)⒅苯訉?dǎo)致醫(yī)療經(jīng)濟(jì)波動(dòng)?？傊?，“自主修復(fù)”的道路任重而道遠(yuǎn)，其合理化、科學(xué)化、普及化需研究人員的通力合作，才能為人類(lèi)智能醫(yī)療開(kāi)辟全新的大陸。

參考文獻(xiàn)：

[1] 曲凡，楊錫燕.中醫(yī)藥干預(yù)高血壓血管重構(gòu)研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2017，24（1）：134-136.

[2] 支沛軒.淺述腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016， 11（4）：287-288.

[3] GIARDINI M A， SEGATTO M， Da SILVA M S， et al. Telomere and telomerase biology[J]. Prog Mol Biol Transl Sci，2014，125：1.

[4] CHEUNG H H， LIU X， CANNTEREL-THOUENNON L， et al. Telomerase protects werner syndrome lineage-specific stem cells from premature aging[J]. Stem Cell Rep，2014，2（4）：534.

[5] LI J S， MIRALLES FUST? J， SIMAVORIAN T， et al. TZAP：A telomere associated protein involved in telomere length control[J]. Science，2017，355（6325）：638.

[6] 馬麗杰，陳貴林，聶麗莎，等.鎖陽(yáng)多糖對(duì)D-半乳糖衰老小鼠血細(xì)胞和腦細(xì)胞染色體端粒長(zhǎng)度的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2009，34（10）：1257.

[7] YU W， QIN X， JIN Y， et al. Tianshengyuan-1 （TSY-1） regulates cellular telomerase activity by methylation of TERT promoter[J]. Oncotarget，2016，8（5）：7977-7988.

[8] 李敏，金晶，葉新，等.黃連多糖抗蛋白質(zhì)非酶糖基化活性初步研究[J].黑龍江大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31（2）：223-227.

[9] 劉文艷，劉曉舒，韓健，等.復(fù)方中藥組分抗糖尿病大鼠糖過(guò)氧化作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（20）：5026-5027.

[10] HO T T， WARR M R， ADELAMN E R， et al. Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells[J]. Nature， 2017，543（7644）：205.

[11] 黃可，謝淑華，安寧，等.冬蟲(chóng)夏草通過(guò)抗氧化及抗衰老減輕糖尿病腎病大鼠腎小管損傷的研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（22）：15.

[12] 王雪，方靖漪，楊靜，等.人參三七川芎提取物對(duì)高糖高脂誘導(dǎo)的衰老血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2019，26（4）：52-56.

[13] 李旗，田福玲，李繼安.生肌玉紅膏對(duì)大鼠糖尿病足潰瘍RNA基因表達(dá)的影響[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，27（4）：73-75.

[14] 劉進(jìn)中，馬莉.生肌玉紅膏對(duì)肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（1）：69-71.

[15] 王平東.生肌玉紅膏治療糖尿病足潰瘍48例報(bào)道[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2012，18（3）：299-300.

[16] 常振儀，嚴(yán)維，劉東風(fēng)，等.CRISPR/Cas技術(shù)研究進(jìn)展[J].農(nóng)業(yè)生物技術(shù)學(xué)報(bào)，2015，23（9）：1196-1206.

[17] ABUDAYYEH O O， GOOTENBERG J S， KONERMAN S， et al. C2c2 is a single-component programmable RNA-guided RNA-targeting CRISPR effector[J]. Science，2016，353（6299）：aaf5573.

[18] AARON A S， DAVID B T C， NEENA K P， et al. Cas13b is a type VI-B CRISPR-associated RNA-guided RNase differentially regulated by accessory proteins Csx27 and Csx28[J]. Molecular Cell，2017， 65（4）：618.

[19] SLAYMAKER I M， GAO L， ZETSCHE B， et al. Rationally engineered Cas9 nucleases with improved specificity[J]. Science，2016，351：84.

[20] 田勝男，王博，李琦，等.誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的安全性及應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)組織工程研究，2017，21（5）：815-820.

[21] CHOI Y J， LIN C P， RISSO D， et al. Deficiency of microRNA miR-34a expands cell fate potential in pluripotent stem cells[J/OL]. Science，2017，355（6325）：DOI：10.1126 6/science.aag1927.

（2017-02-10）[2018-10-03].https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/? articles/PMC6138252/.

[22] 杏脈科技MG[DB/OL]. （2018-09-19）[2018-10-03].http：//www.fisual. cn/proxima.

[23] HENK M D F， KEVIN L B， ZANCHARY A C， et al. Deuterium metabolic imaging （DMI） for MRI-based 3D mapping of metabolism in vivo[J/OL]. Science Advances，2018，4（8）：DOI：10.1126/sciadv.aat7314. （2018-08-22）[2018-10-03].https：//advances.sciencemag.org/? content/4/8/eaat7314/tab-pdf.

[24] RAJPURKAR P， IRVIN J， BAGUL A， et al. MURA：Large dataset for abnormality detection in musculoskeletal radiographs[J]. Medical Physics，2017，4：1712.