雷任國(guó)

【摘要】 乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）具有病情不穩(wěn)定、發(fā)展快以及致死率高等特征， 其發(fā)病原因復(fù)雜， 臨床治療難度較高。隨著慢性肝病診療水平的提升， HBV-ACLF治療途徑也逐漸趨于多樣化， 在改善該病預(yù)后效果上發(fā)揮著重要作用。本文將對(duì)近年來(lái)HBV-ACLF治療新策略與新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)， 為臨床治療提供有效參考。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎;慢加急性肝衰竭;細(xì)胞治療;糖皮質(zhì)激素

調(diào)查資料顯示[1]， 我國(guó)慢性乙型肝炎患者數(shù)量接近1億， 其中未接受抗病毒治療的患者中15%～40%將發(fā)展為肝硬化以及肝衰竭、肝癌等終末期肝病。HBV-ACLF在肝衰竭患者中占比高達(dá)80%[2]。為探究其治療方式， 本文將總結(jié)近年來(lái)眾多學(xué)者相關(guān)研究成果?，F(xiàn)綜述如下。

1 HBV-ACLF 發(fā)病機(jī)制

HBV-ACLF即為在以往確診或隱匿性慢性肝病的基礎(chǔ)上， 由病毒感染、過(guò)量飲酒、手術(shù)侵入、肝毒性藥物等原因?qū)е碌募毙愿喂δ苁軗p， 具有較高的致死率。HBV再活動(dòng)是導(dǎo)致該病的主要原因， 該活動(dòng)可能為自發(fā)， 也可能為隱匿性肝炎患者治療中使用了強(qiáng)效的免疫抑制劑或化學(xué)藥物所致。然而當(dāng)前臨床上關(guān)于HBV-ACLF的發(fā)病機(jī)制并不明確， 但相關(guān)研究認(rèn)為與免疫學(xué)因素相關(guān)， 病毒因素以及宿主因素對(duì)其預(yù)后效果具有決定作用[3， 4]。

2 HBV-ACLF治療新策略與新進(jìn)展

2. 1 綜合內(nèi)科治療 在HBV-ACLF上升早期通常使用綜合內(nèi)科治療方式， 包括復(fù)方甘草酸酐、復(fù)合輔酶、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等保肝退黃藥物， 血漿、纖維蛋白原、人血白蛋白等對(duì)癥支持治療， 胸腺肽調(diào)節(jié)免疫功能等。夏向群等[5]認(rèn)為在早期HBV-ACLF治療中使用綜合內(nèi)科治療方式可獲取75.00%以上的治療有效率。但綜合內(nèi)科治療方式適應(yīng)群體有限， 且通常需要與抗病毒藥物或其他治療方式聯(lián)合才能獲取滿意的臨床效果。

2. 2 細(xì)胞治療 臨床研究顯示[6]， 胚胎干細(xì)胞移植以及肝細(xì)胞移植等方式可實(shí)現(xiàn)肝臟再生， 修復(fù)其損傷， 為HBV-ACLF的治療提供了新途徑。然而功能合規(guī)的胚胎干細(xì)胞以及肝細(xì)胞來(lái)源十分有限， 不能大量增殖與培養(yǎng)， 因此該技術(shù)的推廣具有一定限制性。在現(xiàn)代細(xì)胞學(xué)技術(shù)、組織工程生物技術(shù)不斷發(fā)展的背景下， 生物型人工肝的研發(fā)中經(jīng)體外誘導(dǎo)分化的人肝細(xì)胞應(yīng)用范圍逐漸拓寬。趙鑫等[7]使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植治療急性肝衰竭大鼠， 可促進(jìn)其肝功能的顯著改善， 提升存活率。MSCs為臨床研究與治療中使用頻率較高的干細(xì)胞， 可進(jìn)行自我更新與多向分化。楊麗等[8]在治療HBV-ACLF時(shí)使用臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）輸注， 結(jié)果表明患者臨床指標(biāo)明顯改善， 住院時(shí)間縮短。然而由于自體UCMSCs存在取材難度高、細(xì)胞數(shù)量少等問題， 當(dāng)前通常使用異體MSCs治療。

2. 3 糖皮質(zhì)激素治療 在HBV-ACLF早期發(fā)展中， 免疫介導(dǎo)下的肝臟損傷發(fā)揮著重要作用， 早期減輕或者終止該免疫應(yīng)答可能成為減輕甚至逆轉(zhuǎn)病情的途徑。糖皮質(zhì)激素為應(yīng)用廣泛的免疫抑制劑， 在慢性乙型肝炎重癥傾向期機(jī)體免疫狀態(tài)被過(guò)度激活， 糖皮質(zhì)激素可與該狀態(tài)進(jìn)行對(duì)抗， 促進(jìn)肝細(xì)胞損傷的減輕， 阻滯肝細(xì)胞壞死進(jìn)程。張野等[9]研究顯示， 在使用適量地塞米松治療肝衰竭及高膽紅素血癥患者時(shí)可促進(jìn)救治成功率的提升。該結(jié)果在一定程度上印證了糖皮質(zhì)激素可用于肝臟疾病治療中的說(shuō)法。羅森等[10]認(rèn)為， HBV-ACLF發(fā)生后HBV誘發(fā)的免疫應(yīng)答過(guò)強(qiáng)， 機(jī)體已出現(xiàn)免疫病理?yè)p傷， 且肝細(xì)胞已經(jīng)壞死， 可能已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了激素治療的最好時(shí)機(jī)， 在HBV-ACLF前期及早期即開展治療使用小劑量糖皮質(zhì)激素效果較好。

2. 4 新型人工肝治療 HBV-ACLF患者普遍存在多器官功能衰竭問題， 肝功能代償缺失造成循環(huán)中毒素水平顯著上升， 肝臟解毒能力顯著降低。該機(jī)制為人工肝治療提供了依據(jù)， 生物型人工肝與非生物人工肝的應(yīng)用范圍也逐漸拓寬。生物型人工肝基于肝損傷具有可逆性以及肝細(xì)胞可再生性， 使用體外輔助裝置暫時(shí)替代肝臟功能， 為肝再生獲取時(shí)間。非生物型人工肝應(yīng)用方式則包括血漿置換、血液灌流、血液濾過(guò)、白蛋白透析、血漿膽紅素吸附等。王銘等[11]對(duì)321例HBV-ACLF患者進(jìn)行人工肝支持系統(tǒng)治療， 在觀察終點(diǎn)存活患者233例， 且肝功能指標(biāo)顯著改善， 提示該治療方式有效。現(xiàn)階段關(guān)于人工肝類型選擇、治療時(shí)機(jī)確定以及是否對(duì)免疫系統(tǒng)有效影響仍然是亟待解決的重要問題。

2. 5 微生態(tài)制劑治療 在HBV-ACLF患者尤其是肝衰竭中后期患者中， 機(jī)體免疫能力降低， 腸道微生態(tài)處于紊亂狀態(tài)， 腸道細(xì)菌容易出現(xiàn)移位問題， 機(jī)體中內(nèi)毒素水平上升， 導(dǎo)致肝功能損傷更為嚴(yán)重。微生態(tài)制劑可對(duì)腸道失調(diào)菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)， 促進(jìn)腸道微生態(tài)環(huán)境的恢復(fù)， 降低內(nèi)毒素水平[12]。當(dāng)前臨床處理中通常使用益生菌、益生元、合生元等微生態(tài)制劑。鄧桃枝等[13]研究結(jié)果顯示， 使用微生態(tài)制劑不僅能夠維持正常腸道微生態(tài)， 還能促進(jìn)患者免疫能力的增強(qiáng)與炎性反應(yīng)的減輕。

2. 6 中西醫(yī)結(jié)合治療 余曉珂等[14]研究認(rèn)為， 在HBV-ACLF患者癥候分布中， 濕熱發(fā)黃證、氣虛瘀黃證、瘀熱發(fā)黃證、陰虛瘀黃證、陽(yáng)虛瘀黃證、其他證型分別占51.3%、18.2%、17.2%、6.3%、5.2%、1.8%， 治療關(guān)鍵在于利濕退黃、和胃健脾、解毒清熱以及調(diào)理氣血。李繼科等[15]將47例HBV-ACLF患者作為研究對(duì)象， 分組后分別使用西醫(yī)治療與西醫(yī)治療聯(lián)合肝脾疏絡(luò)飲的治療方式， 結(jié)果顯示， 使用中西醫(yī)結(jié)合治療方式的患者原發(fā)性腹膜炎出現(xiàn)率明顯較低， 且中醫(yī)癥候積分顯著下降。林暉明等[16]使用犀角散加味治療HBV-ACLF可調(diào)節(jié)胃腸激素， 維持其在正常水平， 保證營(yíng)養(yǎng)吸收， 為患者恢復(fù)提供充足的營(yíng)養(yǎng)。另外， 黨志博等[17]使用茵虎退黃方治療HBV-ACLF， 結(jié)果顯示并發(fā)癥出現(xiàn)率明顯低于常規(guī)治療組。中醫(yī)治療可減少并發(fā)癥的原因可能為中藥的增用可促進(jìn)患者免疫能力的增強(qiáng)， 減輕炎癥反應(yīng)。肝腹水、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征、繼發(fā)細(xì)菌感染等是HBV-ACLF的常見并發(fā)癥。王曉霖等[18]研究顯示， 在HBV-ACLF患者治療中并發(fā)癥是影響預(yù)后效果的重要因素。在臨床治療中， 要加強(qiáng)對(duì)并發(fā)癥預(yù)防與控制的重視， 合理應(yīng)用抗感染、免疫增強(qiáng)藥物， 減少并發(fā)癥對(duì)預(yù)后效果的影響。

3 小結(jié)

隨著我國(guó)對(duì)HBV-ACLF病機(jī)研究力度的加強(qiáng)， 診療技術(shù)也隨之進(jìn)步， 在其治療策略的研究上成績(jī)斐然， 綜合內(nèi)科治療、細(xì)胞治療、糖皮質(zhì)激素治療、新型人工肝治療、微生態(tài)制劑治療、中西醫(yī)結(jié)合治療等獲取了相對(duì)滿意的臨床效果。然而其為長(zhǎng)期性疾病， 且處于不斷變化與發(fā)展?fàn)顟B(tài)。在實(shí)際處理中， 臨床醫(yī)師要早期識(shí)別、治療HBV-ACLF， 根據(jù)患者個(gè)體差異， 在疾病發(fā)展的不同階段采取對(duì)應(yīng)的基礎(chǔ)預(yù)防與病理治療方式， 盡可能運(yùn)用新型治療手段， 逆轉(zhuǎn)肝功能衰竭， 促進(jìn)該病救治成功率的提升。

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[收稿日期：2018-10-25]