岳大成，胡仕祥，王世東

[河南省中醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院） 1.普外一區(qū)，2.急診科，河南 鄭州 450002]

胃癌作為最常見的腫瘤之一，具有高發(fā)病率和高病死率的特點[1]。然而大部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是中晚期，錯過根治性手術(shù)機會[2]。新輔助化療作為胃癌綜合治療中的重要部分，提高根治性手術(shù)機會，改善患者預(yù)后。血清可溶性E 黏鈣蛋白（soluble E-cadherin,sE-cad）是E 黏鈣蛋白（E-cadherin,E-cad）的降解產(chǎn)物，可反映患者體內(nèi)E-cad 的水平及腫瘤細胞的侵襲程度[3]。腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6（tumor necrosis receptor-associated factor 6,TRAF-6）是惡性腫瘤常見的高表達蛋白之一，與患者的臨床病理分期，腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)[4]。本研究探討表柔比星（epirubicin）+奧沙利鉑（oxaliplatin）+氟尿嘧啶（5-FU）（EOF）新輔助化療方案聯(lián)合腹腔鏡下D2 根治術(shù)治療局部進展期胃癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性隊列研究設(shè)計，選取2011年8月—2012年11月河南省中醫(yī)院收治的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者120 例為研究對象。其中，男性78 例，女性42 例；年齡23～68 歲，平均49 歲。以隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，各60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合UICC 第六版胃癌TNM 分期的局部進展期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡18～65 歲；③經(jīng)本院2 位外科醫(yī)生獨立評估認為是潛在可根治性切除患者；④具有可評價病灶；⑤既往無化療史，能耐受化療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴重的肝腎功能不全，或心功能不全的患者；②嚴重感染的患者；③無法控制的內(nèi)科疾病患者；④既往有其他腫瘤病史的患者；⑤腹腔種植或證實遠處轉(zhuǎn)移患者；⑥臨床資料不全的患者。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均簽署手術(shù)或化療知情同意書。

1.2 治療方案及療效評估

觀察組采用EOF 新輔助化療+腹腔鏡下D2 根治術(shù)。EOF 方案如下：第1 天：表柔比星50 mg/m2，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h；第2 天：氟尿嘧啶2 400 mg/m2，靜脈滴注48 h。每21 天為1 個周期，共行4 個周期化療。第2 周期結(jié)束2 周后復(fù)查超聲胃鏡及腹部增強CT 進行評估，如出現(xiàn)腫瘤明顯增大、浸潤、遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤標(biāo)志物升高等情況，則轉(zhuǎn)為手術(shù)治療。若排除腫瘤進展，則繼續(xù)行EOF 方案化療2 個周期。完成4 個EOF 化療周期，再間隔約1 個月后行手術(shù)治療。

對照組根據(jù)外科醫(yī)生評估，在排除患者手術(shù)禁忌證后，行腹腔鏡下D2 根治術(shù)。腹腔鏡下D2 根治術(shù)組手術(shù)均由同一組醫(yī)生進行?；颊咂脚P兩腿分開，采用氣管插管下的全身麻醉手術(shù)。嚴格按照《腹腔鏡胃癌手術(shù)操作指南（2007）》及《日本胃癌處理規(guī)約（第14 版）》進行操作，在腹腔鏡下游離組織，根據(jù)腫瘤部位選擇胃切除范圍，達到R0 切除標(biāo)準(zhǔn)、清掃所屬范圍淋巴結(jié)，重建消化道。遠端胃切除后采用殘胃與空腸Roux-en-Y 吻合；全胃切除后采用食管空腸Roux-en-Y吻合。將臍部切口擴大至3 cm，切除的標(biāo)本放入組織袋中取出。所有患者術(shù)后均禁食、胃腸減壓及抗生素對癥支持治療。

兩組患者在術(shù)后均采用XELOX 輔助化療方案治療4 周期：第1 天：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注3 h；第1～14 天：卡培他濱1 000 mg/m2，口服，2 次/d，休息7 d；每3 周為1 周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組患者在輔助化療結(jié)束后，根據(jù)實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[6]評估近期生存情況，治療效果分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）、疾病進展（progressive disease,PD）。臨床總有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。腫瘤控制率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②化療期間密切觀察患者是否有不良反應(yīng)的出現(xiàn)并記錄，依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0[7]進行判定。③隨訪及患者生存時間等近、遠期生存情況；④兩組患者血清sE-cad 及TRAF-6 表達水平檢測：收集患者治療前以及XELOX 化療后空腹靜脈血10 ml，4℃ 3 000 r/min 離心15 min 后留取上清液，采用ELISA 檢測血清中sE-cad 及TRAF-6 水平，所有操作均嚴格按照說明書步驟進行。

1.4 隨訪

隨訪時間截止至2017年12月。輔助化療結(jié)束后，前2年每6 個月門診隨訪，進行腫瘤評估。2年后每半年進行1 次電話生存隨訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和率（%）表示，比較采用χ2檢驗或秩和檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

120 例患者中，完成5年隨訪108 例，隨訪完成率為90.0%。其中觀察組55 例，對照組53 例。失訪12 例患者中，8 例搬離本市無法聯(lián)系，4 例更換聯(lián)系方式。兩組患者一般資料見表1，兩組患者在性別、年齡、BMI、腫瘤部位及直徑、腫瘤病理學(xué)分型、腫瘤國際抗癌聯(lián)盟（international union against cancer,UICC）分期等的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者近期療效比較

觀察組臨床總有效率為30.0%，腫瘤控制率為78.3%，高于對照組的15.0%和60.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組間不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清sE-cad 及TRAF-6水平比較

治療后，兩組患者血清sE-cad 及TRAF-6 水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表1 兩組患者術(shù)前一般臨床資料比較 （n=60）

表2 兩組患者治療后近期療效比較 （n=60）

2.5 隨訪及預(yù)后情況比較

120 例患者中最短隨訪58 d，最長1 780 d，中位生存時間682 d。截止2017年12月，觀察組5 例失訪，32 例死亡，23 例生存。對照組7 例失訪，39 例死亡，14 例生存，生存曲線見圖1，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.532，P=0.039）。

表4 兩組患者治療前后血清sE-cad 及TRAF-6 水平比較 （n=60，±s）

表4 兩組患者治療前后血清sE-cad 及TRAF-6 水平比較 （n=60，±s）

組別sE-cad/（mg/ml）t 值 P 值TRAF-6/（ng/ml）t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 2.637±0.729 1.541±0.360 10.442 0.000 1.723±0.841 1.048±0.523 7.358 0.000對照組 2.672±0.698 1.948±0.521 6.439 0.000 1.747±0.812 1.433±0.561 2.464 0.015 t 值 0.269 4.978 0.197 3.888 P 值 0.789 0.001 0.884 0.000

圖1 兩組患者生存曲線比較

3 討論

新輔助化療作為胃癌綜合治療中的一部分，已經(jīng)得到了越來越多的關(guān)注[8]。兩項大樣本隨機對照臨床試驗MAGIC 和FNCLCC/FFCD 研究結(jié)果均顯示：新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療能提高患者的總體生存率和無進展生存時間；MAGIC 研究研究還表明新輔助化療還能降低腫瘤分期，提高R0 手術(shù)切除率，同時新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療組的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥并未增加[9]。此外，國內(nèi)外薈萃分析研究均證實新輔助化療在胃癌綜合治療中的價值，一項來自美國的回顧性研究也證實近年來新輔助化療應(yīng)用于胃癌治療例數(shù)不斷增加[10]。目前胃癌的新輔助化療方案多以含鉑類藥物和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，其中ECF 方案為目前最常用方案。但ECF 方案常引起較嚴重的腎功能不全、骨髓抑制等不良反應(yīng)，常導(dǎo)致患者依從性變差。CUNNINGHAM 等研究則證實，奧沙利鉑取代順鉑的EOF 方案較ECF 方案在治療胃癌方面具有非劣效性[11]。筆者的研究表明，EOF化療聯(lián)合手術(shù)治療組較單純手術(shù)組生存時間延長。BUJKO 等[12]研究也表明，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療方案在PFS 及OS 方面要優(yōu)于順鉑，提示EOF 化療方案在進展期胃癌的治療中具有重要作用。

E-cad 是一種廣泛分布于各種上皮細胞中鈣離子依賴性跨膜糖蛋白，通過連環(huán)素與細胞骨架相連，可介導(dǎo)細胞間以及細胞與細胞外基質(zhì)間的黏附反應(yīng)，維持細胞間的極性[13]。研究表明，E-cad 蛋白表達量降低甚至不表達能夠增加腫瘤細胞的侵襲性，促使腫瘤細胞生長并從原發(fā)灶脫離轉(zhuǎn)移，是腫瘤細胞播散轉(zhuǎn)移的特征之一。同時，E-cad 還能調(diào)節(jié)細胞周期，通過調(diào)節(jié)細胞周期蛋白D1、E 的密度而使細胞停滯于G0/G1期從而出現(xiàn)無限增殖的情況。sE-cad 則是E-cad 降解后的產(chǎn)物，由于腫瘤組織中組織蛋白酶活性增高，細胞表面的E-cad 被降解后進入血液循環(huán)，使得患者sE-cad增高。因此檢測sE-cad可反應(yīng)體內(nèi)E-cad水平。TRAF-6 是腫瘤壞死因子超家族受體和Toll 樣受體的重要配體蛋白之一，在多種惡性腫瘤患者體內(nèi)均高表達，并可參與細胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲等多種生理功能。研究表明，TRAF-6 可通過調(diào)節(jié)UPP 和ALP 途徑調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解，增加骨骼肌蛋白的消耗，從而引發(fā)或者加重惡病質(zhì)[14]。筆者的研究結(jié)果也顯示，治療后兩組sE-cad 及TRAF-6 水平均較治療前下降，且觀察組低于對照組，提示EOF 化療能夠降低sE-cad 及TRAF-6水平，從而降低腫瘤的侵襲性。張自森等[15]研究顯示，血清sE-cad 表達水平與化療療效密切相關(guān)，42 例胃癌患者在FOLFOX4 方案化療后血清sE-cad 下降；章國良等[16]研究顯示，TRAF-6 表達水平與胃癌的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理分期有關(guān)；HAN 等[17]研究表明，TRAF-6 在胃癌患者中的表達量增加，并可通過調(diào)節(jié)p-Akt、Bcl-2、Bax 和MMP-9 等因子水平增加腫瘤細胞的侵襲力，提示EOF 化療方案能夠通過減少E-cad 的降解和下調(diào)TRAF-6 水平，減少腫瘤細胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移的能力，從而改善患者預(yù)后。

綜上所述，EOF 化療+全腹腔鏡下D2 根治術(shù)較單純的全腹腔鏡下D2 根治術(shù)能有效改善患者近期與遠期預(yù)后，耐受性好，并且能夠有效降低sE-cad 及TRAF-6 水平，減少腫瘤侵襲。