肖燦

摘 要：為化工中間體產(chǎn)品生產(chǎn)提供質(zhì)量符合特定要求的原料至關(guān)重要，這直接關(guān)系到后續(xù)原料合成的質(zhì)量。因此，加強(qiáng)原料合成實驗核查很關(guān)鍵，這其中工藝路線的選擇、起始原料、關(guān)鍵工藝參數(shù)、工藝驗證、工藝雜質(zhì)是最主要的五個方面。本文據(jù)此展開了詳細(xì)分析。

關(guān)鍵詞：化工中間體產(chǎn)品 原料合成實驗核查要點

一、加強(qiáng)化工原料工藝研究的目的

為化工中間體產(chǎn)品生產(chǎn)提供質(zhì)量符合特定要求的原料是加強(qiáng)化工原料工藝研究的目的，也是合成實驗工作的要點，這些原料是否符合要求主要表現(xiàn)為以下四個方面：

（1）質(zhì)量穩(wěn)定;

（2）批間質(zhì)量一致;

（3）符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（性狀、雜質(zhì)、含量）;

（4）某些特定屬性也要符合要求（粒度、晶型等）。

二、原料合成工藝實驗核查要點

原料合成工藝實驗核查要點主要包括工藝路線的選擇、起始原料、關(guān)鍵工藝參數(shù)、工藝驗證、工藝雜質(zhì)五個方面，下面詳細(xì)地展開分析。

（一）工藝路線的選擇

1.應(yīng)對文獻(xiàn)已報道的所有合成路線進(jìn)行總結(jié)、評述;提出選擇當(dāng)前路線的依據(jù);變更實驗操作的步驟應(yīng)提供參考文獻(xiàn)，應(yīng)在原始記錄中有對比試驗。

2.實驗操作翔實可靠，不刻意隱瞞或篡改內(nèi)容。

（二）起始原料

1.生產(chǎn)企業(yè)傾向于盡可能短的合成工藝，不得不采用更復(fù)雜的起始原料，這些原料的生產(chǎn)商可能只有一家或者是獨家供應(yīng)。

2.起始原料的生產(chǎn)工藝、質(zhì)控的信息缺失，導(dǎo)致對后續(xù)工藝、終產(chǎn)品的質(zhì)量的影響難以判斷。

3.起始原料的來源、工藝變更及批間差異對終產(chǎn)品造成的負(fù)面影響難以確定。

4.起始原料的來源、結(jié)構(gòu)確證、（光學(xué)）雜質(zhì)合成路線越短，由起始原料引入雜質(zhì)的風(fēng)險越高。這就要求：

①供應(yīng)商提供盡可能詳細(xì)的合成路線;②購買發(fā)票、長期供貨協(xié)議及出廠質(zhì)檢單;③質(zhì)量控制：結(jié)構(gòu)確證、含量、雜質(zhì)、光學(xué)純度等;④特別關(guān)注那些可以參與生產(chǎn)工藝中部分反應(yīng)、甚至所有反應(yīng)的雜質(zhì);⑤應(yīng)同時購買異構(gòu)體，合成其光學(xué)異構(gòu)體做對照品。[1]

（三）關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)

1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性： 雜質(zhì)、粒度、晶型、溶解度等。

2.關(guān)鍵工藝步驟：影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝。

3.關(guān)鍵工藝參數(shù)：控制關(guān)鍵工藝的參數(shù)范圍：反應(yīng)溫度、溶劑、催化劑當(dāng)量、加料順序、純化方式、干燥溫度與真空度等。

其中需要注意的主要事項是：①不可隨意拼湊數(shù)據(jù);②研究過程應(yīng)在原始記錄中有完整體現(xiàn)，并且符合邏輯。

（四）工藝驗證

1.合成資料中必需提供中試三批實驗數(shù)據(jù);

2.多步化學(xué)反應(yīng)、特別是大批量生產(chǎn)過程重現(xiàn)性不會太好，個人認(rèn)為數(shù)據(jù)不必太完美;

3.建議對終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜進(jìn)行特別關(guān)注。

（五）工藝雜質(zhì)

1.除了已經(jīng)載入國外藥典的雜質(zhì)，必需根據(jù)自己的起始原料、合成工藝分析可能產(chǎn)生的新雜質(zhì)。

2.單一雜質(zhì)限量國外藥典有標(biāo)準(zhǔn)的，不要盲目追求0.1%的高標(biāo)準(zhǔn)。

3.光學(xué)異構(gòu)體需自己合成、完成結(jié)構(gòu)確證，作為對照品使用。

三、結(jié)構(gòu)確證核查要點

結(jié)構(gòu)確證核查要點主要包括以下四個方面：1.提供對照品來源，自制對照品意義不大;2.經(jīng)常遺漏數(shù)據(jù)，如比旋光度、熔點等;3.圖譜解析應(yīng)規(guī)范、條理清晰;4.有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可供參考的，應(yīng)在完全相同條件下完成測試，并進(jìn)行比對。

（一）有合格對照品的化合物

提供測試樣品和對照品在完全相同條件和同一儀器上測得的各項圖譜和數(shù)據(jù)，完成所需的各項目測試，若二者完全 相同，并對重要的波譜訊號和測試數(shù)據(jù)進(jìn) 行了正確解析，即可得出二者化學(xué)結(jié)構(gòu)一致的結(jié)論。

（二）有詳細(xì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物

可對結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。

（三）無對照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物

除了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)外，缺乏其他支持性資料，因此原則上應(yīng)按全新化學(xué)單體要求進(jìn)行全面的研究，提供充分的試驗圖譜和數(shù)據(jù)，可結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝路線的確定）以進(jìn)一步推論化合物的結(jié)構(gòu)。

四、其它注意事項

（一）出現(xiàn)如下問題將進(jìn)行現(xiàn)場考核

1.實驗操作違背常規(guī)化學(xué)知識;2.工藝條件與已知文獻(xiàn)報道差別很大，未給出合理解釋的;3.嚴(yán)重的物料不平衡;4.反應(yīng)裝置不適于該藥物的合成;5.沒有真正進(jìn)行過工藝研究。

（二）出現(xiàn)如下問題建議補(bǔ)充資料

1.未提供工藝路線選擇依據(jù);2.未對重要工藝參數(shù)進(jìn)行研究;3.對起始原料的質(zhì)控嚴(yán)重不足;4.有關(guān)物質(zhì)研究太少;5.結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)不全、缺項，或解析有較大錯誤;6.結(jié)構(gòu)確證資料與其它資料中的數(shù)據(jù)不符（如水分、溶劑殘留等）。

參考文獻(xiàn)

[1]謝宗波，姜國芳，彭道鋒.1-（5-甲基-1，3，4-噻二唑基）-3-苯基硫脲的合成及抑菌實驗研究[J].化學(xué)與生物工程.2016，13（8）：106—109.