孫奎亮

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病;急性期;炎癥;呼吸道

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.18.110

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以患者呼吸道癥狀逐漸加重為特征的疾病， 尤其是呼吸困難癥狀?？蓪?dǎo)致患者治療費(fèi)用加重或頻繁住院。未來十年中， COPD的發(fā)病率有可能越來越高， 可導(dǎo)致龐大的醫(yī)療保健費(fèi)用開支和高死亡率， 因此， COPD成為臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)， 并成為全世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生難題。然而， COPD可伴隨著其他慢性疾病的變化而變化， 并成為共病現(xiàn)象中的一個(gè)重要組成部分[1]。

1 COPD的病理生理學(xué)機(jī)制

COPD的病理生理學(xué)機(jī)制包括小氣道或呼吸道末梢疾病（或慢性支氣管炎）， 小氣道或呼吸道末梢疾病以小氣道的增厚和纖維化以及肺氣腫為特征， 兩者都能夠促成呼吸道氣流限制。在COPD患者中， 呼吸道氣流限制是與呼吸道和肺實(shí)質(zhì)的非正常性炎癥反應(yīng)相聯(lián)系。炎癥反應(yīng)涉及到先天性免疫反應(yīng)細(xì)胞：中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以及適應(yīng)性免疫細(xì)胞

（T和B淋巴細(xì)胞）， 但是也包括結(jié)構(gòu)性細(xì)胞的激活， 包括呼吸道上皮細(xì)胞。吸煙者吸煙可通過促炎癥反應(yīng)通路的激活， 包括核轉(zhuǎn)錄因子-kB通路和p38細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶通路誘導(dǎo)肺部的炎癥反應(yīng)。由吸入性煙霧所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞共同進(jìn)一步加劇了COPD患者的呼吸道炎癥。除了加強(qiáng)肺部的炎癥和氧化性應(yīng)激之外， COPD還以對(duì)肺部的有害性宿主反應(yīng)為特征， 這種損傷潛在性的可導(dǎo)致下呼吸道細(xì)菌定殖化增加， 反使COPD患者更容量出現(xiàn)病情急劇惡化[2]。

2 COPD病情加劇的致病因素

從以前的研究來看， 細(xì)菌感染、病毒感染和環(huán)境污染物成為COPD病情加劇的重要致病因素。所有這些因素可導(dǎo)致呼吸道的短暫性急性炎癥和肺的慢性炎癥發(fā)展為疾病的終端肺源性心臟病。COPD患者中的某些免疫反應(yīng)異常情況可加速細(xì)菌和病毒性呼吸道感染。然而， 在病毒和細(xì)菌感染之間還有一個(gè)更緊密的聯(lián)系， 即為COPD病情加劇， 其成因性聯(lián)系難以證明[3]。

在COPD急性期中急性呼吸道和肺部炎癥可由病毒和細(xì)菌感染引起， 存在大量炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的增加。細(xì)菌感染加重伴隨著嗜中性呼吸道炎癥的顯著加重， 且伴有痰液中的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、白細(xì)胞介素（IL）-8、IL-1β和腫瘤壞死因子（TNF）-α的高水平表達(dá)。病毒相炎性COPD病情加重可導(dǎo)致痰液中干擾素-γ誘導(dǎo)性蛋白-10（IP-10）的顯著升高， IP-10與人類鼻病毒載量呈緊密聯(lián)系。目前定義在COPD加重期的大多數(shù)重要的生物學(xué)種類， 細(xì)菌占優(yōu)勢(shì)型， 病毒占優(yōu)勢(shì)型， 嗜酸性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)型和以炎癥類型有限變化為特征的生物型， 即為稀少炎癥型。另外， 呼吸道感染， 暴露于污染物中也成為COPD急性期， 加劇的觸發(fā)因素。暴露于不溶性顆粒物和有機(jī)化合物中也可以引起細(xì)胞毒性， 通過生成活性氧， 使支氣管上皮細(xì)胞氧化性應(yīng)激增加。加劇炎癥和氧化性應(yīng)激（在呼吸道中）， 在COPD患者中可觸發(fā)復(fù)雜的機(jī)制導(dǎo)致呼吸道癥狀的惡化[4]。

3 COPD急性期可誘發(fā)的病癥

呼吸道炎癥在急性感染或病情加劇期間也可以導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥的加重， 這通過促炎性介質(zhì)的水平可以揭示。COPD急性期與血清C反應(yīng)蛋白， IL-6和骨髓子祖細(xì)胞抑制因子-1和肺部活化調(diào)節(jié)趨化因子（PARe）具有相關(guān)性， 還有脂聯(lián)素、可溶性細(xì)胞間粘附分子-1在細(xì)胞和分子決定簇的急劇增加（呼吸道和全身性炎癥中）可以導(dǎo)致全身性癥狀， 如發(fā)熱、心動(dòng)過速或心動(dòng)過度、高血壓或低血壓。由感染所誘發(fā)的急性呼吸道炎癥包括COPD急性期， 可以具有顯著地全身作用（對(duì)于非呼吸系統(tǒng)器官）。例如， 急性呼吸道感染和COPD的加重， 可增加心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。這種聯(lián)系背后的機(jī)制可能涉及到急性呼吸道感染的血栓前和血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、心血管事件（心肌梗死和中風(fēng)）風(fēng)險(xiǎn)的瞬間升高， 在呼吸道感染診斷明確后第3天即可發(fā)生， 這些作用可以解釋非呼吸道誘因死亡， 尤其是心血管事件的高發(fā)生率， 尤其在流感大爆發(fā)期間[5]。

4 討論

呼吸道炎癥機(jī)制可通過感染或污染物所觸發(fā)， 可導(dǎo)致肺呼吸道黏膜層的損傷， 呼吸道炎癥伴發(fā)水腫， 粘液分泌過多可導(dǎo)致呼吸道阻塞和呼吸道癥狀的惡化， 例如咳嗽、咳痰和更為嚴(yán)重的呼吸困難， 呼吸道氣流阻力的增加可導(dǎo)致呼吸額外負(fù)擔(dān)加重， 產(chǎn)生特異性傳入反饋（從本體感受器和代謝感受器來自于呼吸道肌肉）。感覺到呼吸困難， 具體描述為呼吸做功過多。因此， 空氣滯留和動(dòng)態(tài)性充氣過度可以呼吸氣流阻力增加的形式發(fā)展， 變得越來越嚴(yán)重。動(dòng)態(tài)性充氣過度可減少呼吸肌的效率， 以無效長度的形式工作。COPD急性期中呼吸困難的機(jī)制也涉及到支氣管肺C型纖維。外源性或內(nèi)源性因素可以在COPD急性期中出現(xiàn)， 例如化學(xué)刺激物、傳染性病原體和炎癥性介質(zhì)， 導(dǎo)致支氣管C型纖維的激活， 伴隨著支氣管損傷的加重， 粘液分泌過多， 咳嗽和呼吸困難。外源性或內(nèi)源性因素也可以導(dǎo)致炎癥誘導(dǎo)性過敏， 甚至于正常的生理學(xué)刺激， 如普通吸氣， 通過激活C型纖維受體和導(dǎo)致感覺和反射反應(yīng)加重。

通過在全身性炎癥期間釋放的某些細(xì)胞因子的致熱性質(zhì)可以引起COPD患者TNF-α、IL-1β、IL-6、體溫上升[6-8]。

這些細(xì)胞因子可以激活終板血管器內(nèi)神經(jīng)元。終板血管器為腦部的一個(gè)心室周圍器官， 可以與下丘腦的視前正中核相互連接， 并且在溫度調(diào)節(jié)中以協(xié)調(diào)中心的角色起作用。致熱效應(yīng)不僅在細(xì)胞因子中可以被描述， 而且對(duì)于釋放的細(xì)菌內(nèi)毒素也可以產(chǎn)生致熱效應(yīng)， 在全身循環(huán)中， 可以發(fā)生于呼吸道的急性感染期。前列腺與包括前列腺素（PG）D2、PGE2、PGF2α和PGT2， 以及血栓烷A2， 成為各種適應(yīng)性反應(yīng)的潛在性誘導(dǎo)因子， 在全身性炎癥中， 在血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞和血管周細(xì)胞中， 上游的促炎性細(xì)胞因子可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄掠蔚慕橘|(zhì)。PGE2視交叉前神經(jīng)元的受體可成為最主要的發(fā)熱受體， 在由細(xì)菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)中， 血栓烷A2和PGF2α的生成在全身性炎癥期間通過對(duì)心臟直接的作用可以導(dǎo)致心動(dòng)過速， 而不依賴于交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。β-受體阻滯劑可緩解由細(xì)菌脂多糖所誘導(dǎo)的心動(dòng)過速， 表明交感神經(jīng)系統(tǒng)， 可能在觸發(fā)全身效應(yīng)中涉及到。

呼吸道感染和（或）空氣污染為COPD急性期最主要的原因， 可導(dǎo)致呼吸道的急性炎癥， 并且引起急性呼吸道癥狀的惡化。然而， 由感染或污染所導(dǎo)致的急性炎癥， 幾乎都伴隨著全身性炎癥， 可以通過伴發(fā)的慢性疾病的代償失調(diào)而導(dǎo)致急性呼吸道癥狀， 如急性心力衰竭、血栓栓塞等， 并且常隨著COPD的變化而變化。多數(shù)伴發(fā)的慢性疾病在COPD患者中并不僅具有靶器官的慢性炎癥（如肺、心肌、血管和脂肪組織）， 而且也具有如呼吸困難等臨床表現(xiàn)， 出于該種原因， 共患疾病患者如（COPD伴發(fā)慢性心力衰竭和高血壓等）， 呼吸道癥狀的急性惡化尤其變得難以研究， 因?yàn)槠淇梢杂蒀OPD所致， 也可以由伴發(fā)的疾病所致， 例如失代償型心力衰竭、心律失常和血栓栓塞， 而不一定是由于呼吸道和肺。

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[收稿日期：2018-12-26]