■陳汐敏

南京醫(yī)科大學學報編輯部，江蘇省南京市江寧區(qū)龍眠大道101號 211166

發(fā)表偏倚就是指在出版過程中各種原因導致的科學研究的報道情況與實際情況產生的偏倚，是對獲得預期有效結果研究的報道欲望強于未獲得預期無效結果的研究，即往往把認為是好的、有效的結果報道或發(fā)表出來, 而那些認為是不好的、無效的結果未報道或很少報道發(fā)表出來。事實上，相當多的學術期刊均存在發(fā)表偏倚，某個領域中的發(fā)表偏倚甚至會影響科研決策和科學研究方向。

2018年10月,一項學術不端行為引起了世界范圍內的科研界“大地震”[1]，使此次事件中所反映出來的期刊發(fā)表偏倚問題又重新回歸到公眾的視野。Piero Anversa，美國哈佛醫(yī)學院教授，心臟干細胞研究的鼻祖，2001年因“發(fā)現(xiàn)”心臟含有干細胞(C-Kit)并將相關論文發(fā)表在Nature上而出名，其研究也主要基于“心臟中含有可以再生心肌的干細胞”這一觀點。Anversa一度被認為開創(chuàng)了心臟干細胞療法，并在各種頂級期刊發(fā)表了相當多的論文，獲得的各項基金資助總額超過5000萬美元。2014年，美國辛辛那提兒童醫(yī)院心血管生物學家Jeffery Molkentin課題組首次用遺傳實驗證明，小鼠心臟中的C-Kit細胞從未產生新的心肌細胞,相關論文發(fā)表在Nature上[2]，后續(xù)他又發(fā)表了一系列論文[3-4]。事實上，近20年來國際上很多其他實驗室試圖重復Piero Anversa的實驗結果時，也沒能成功，即便一些研究人員嘗試將C-Kit注入發(fā)生病變的心臟，療效也參差不齊。由于Jeffery Molkentin的學術地位也很高，世界各地研究者紛紛聲援，因此哈佛醫(yī)學院不得不展開調查：確認Piero Anversa博士實驗室的論文“存在偽造數(shù)據(jù)和其他學術不端行為”， 將Piero Anversa的31篇論文從醫(yī)學期刊上撤回[5]。由于Piero Anversa具有較高的學術影響力，近20年來，全世界跟隨他的研究方向進行的有關心臟干細胞研究層出不窮，所花費的科研經費以及發(fā)表的論文也不計其數(shù)。然而，目前已有的證據(jù)表明，這些建立在所謂心臟干細胞上的研究成果均不可信，那各級各類期刊已經發(fā)表的數(shù)千篇學術論文的價值是否要進行重新評估？為什么這一個錯誤的觀點會誤導全世界科研工作者近20年，學術期刊在這個過程中有沒有責任？作為期刊人，更應該從這件事情中汲取教訓。目前，期刊發(fā)表偏倚并沒有引起廣大學術期刊工作者的重視,這也是此次“干細胞事件”中，雖然不斷有學者提出質疑，但是并沒有引起學界關注的原因之一。

1 我國醫(yī)學期刊發(fā)表偏倚的調查研究現(xiàn)狀

目前，對我國醫(yī)學期刊發(fā)表偏倚的研究主要涉及以下內容：2007年，翁可為[6]分析了我國醫(yī)學期刊發(fā)表偏倚的產生原因是選擇因素、加工因素等，認為需要轉變報道觀念,才能有效控制出版偏倚；2009年，應倩[7]從循證醫(yī)學的角度，分析了出版偏倚對循證醫(yī)學的影響；2011年，陶映雪等[8]也分析了醫(yī)學期刊發(fā)表偏倚的現(xiàn)象及其對循證醫(yī)學發(fā)展的影響；2008—2009年，高雪山等[9-10]分析了利益沖突對生物醫(yī)學期刊發(fā)表偏倚的影響，并建議在我國推行臨床試驗注冊來減少醫(yī)學期刊的發(fā)表偏倚。但是以上研究僅僅是從定性的角度對醫(yī)學期刊的發(fā)表偏倚進行了分析，沒有進行定量的數(shù)據(jù)調查。目前，很少有人關注我國醫(yī)學期刊發(fā)表偏倚的現(xiàn)狀，也尚未有進一步的研究數(shù)據(jù)支持，并且尚未檢索到從期刊角度對我國醫(yī)學期刊發(fā)表偏倚的原因、影響，以及對策進行全面分析的論文。本研究擬以我國代表性醫(yī)學學術期刊為研究對象，考察他們的發(fā)表偏倚現(xiàn)狀，分析可能原因，并從期刊的角度提出相關對策。

2 研究對象與方法

在《中文核心期刊要目總覽(2014年版)》醫(yī)藥衛(wèi)生類期刊中，選擇綜合性醫(yī)藥衛(wèi)生、預防醫(yī)學、衛(wèi)生學、中國醫(yī)學、基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學、內科學、外科學、婦產科學、兒科學、腫瘤學、神經病學與精神病學、皮膚病學與性病學、耳鼻咽喉科學、眼科學、口腔科學和特種醫(yī)學分類中排名第1的期刊(共16種)作為本研究的樣本。這16種期刊基本涵蓋了目前我國醫(yī)藥衛(wèi)生類期刊的各種專業(yè)研究方向，是目前我國醫(yī)學期刊出版領域綜合質量最好的醫(yī)學期刊。

在萬方或中國知網數(shù)據(jù)庫中檢索這些期刊2018年發(fā)表的論文。通過閱讀論文，除去綜述、指南以及描述性研究，選擇每期前10篇研究性論文進行研究(如果當期研究性論文數(shù)量小于10篇，則全部納入)，按照研究結果對論文進行分類，如果報道的研究結果與所設定的研究目標相符合，歸為陽性報道；而報道的研究結果與所設定的研究目標不符合或部分不符合，歸為陰性報道。通過計算各刊陽性報道和陰性報道論文所占的比例，考察目前我國醫(yī)學學術期刊發(fā)表偏倚的程度。

3 研究結果

16種醫(yī)學期刊抽樣研究性論文陽性報道和陰性報道的情況見表1。由表1可知，16種期刊抽樣的論文中研究性論文數(shù)量不一，但是各刊陽性報道論文數(shù)量均遠大于陰性報道論文數(shù)量，陽性報道的比例為91.75%～99.55%，平均為95.52%。陰性報道的比例0.45%～8.26%，其中，占比最低的期刊為《中草藥》(0.45%)，說明在中國醫(yī)學領域，陰性報道比例偏低?！吨腥A流行病雜志》和《中華神經科雜志》陰性報道比例稍高，說明在預防醫(yī)學、神經病學與精神病學領域還是有一定比例的陰性報道，但也沒有超過10%。陰性報道比例的平均值為3.48%，說明目前我國醫(yī)學研究領域，醫(yī)學期刊報道的研究性論文絕大部分以陽性報道為主，陰性報道比例偏低，但發(fā)表偏倚客觀存在。

表1 16種醫(yī)學期刊抽樣研究性論文陽性報道和陰性報道的情況

注：《中華醫(yī)學雜志》是周刊，2018年出版共48期；《中草藥》2018年出版22期，其余期刊均為月刊，2018年均出版12期。

4 對發(fā)表偏倚的思考和對策研究

有研究結果表明，在外文期刊中, 研究結果有效的論文數(shù)量約占研究論文總數(shù)的80%,中文期刊中這個比例更高，占90%以上[6]。有研究認為外文期刊中90%的論文都是報道陽性結果[11]，而本研究結果顯示中文醫(yī)學期刊報道陽性結果論文的比例高達95.52%，說明目前我國醫(yī)學研究領域發(fā)表偏倚有日趨嚴重的趨勢。中華醫(yī)學系列期刊是我國醫(yī)學期刊的第一方陣，中華系列期刊的出版狀況可以反映目前我國醫(yī)學研究領域的總體觀念和出版情況。難道我們的研究者有如此強的預知能力？研究前提出的假設,95%以上都會得到實驗驗證?而事實上這是不可能的，2015年Nature的一項研究顯示，在醫(yī)學和生物學領域大部分已經發(fā)表的研究都無法被重復，這和期刊的發(fā)表偏倚有很大的關聯(lián)[12]。為何在學術界已經呼吁注重發(fā)表偏倚的情況下[13]，還會產生這樣高比例的發(fā)表偏倚？這個問題值得每位期刊工作者深思。

4.1 發(fā)表偏倚存在的原因

4.1.1 從作者角度

研究者往往把達到研究設計預期的陽性結果、對臨床工作有效的研究看作是成果而及時總結報道。而未達到研究設計預期、無效、對臨床工作有害的陰性結果，則被認為是研究失敗或是沒有臨床價值，會考慮立刻調整研究方向,而不是進行及時的分析、解釋、評價和總結陰性結果到底是實驗設計或實施過程中存在問題，還是結果本該如此。也有部分作者因自己做出的成果與目前學術大牛的主流學術觀點不一致，認為即使費心總結，投稿后也很難得到肯定，所以放棄總結成文。因此從整體上看，陰性結果的投稿量也明顯少于陽性結果。

4.1.2 從審稿專家角度

很多審稿專家對稿件的判斷也是局限于有沒有創(chuàng)新性、有沒有臨床應用價值、有沒有進一步深入研究的意義等方面。對陽性結果論文的評價往往較高，而對于陰性結果，則認為其沒有臨床應用價值、沒有進一步研究的意義，并給予較低的評價甚至直接拒稿，沒有深入考察陰性結果的試驗設計和試驗方法是否嚴謹，在是否有發(fā)表價值上做深度考量。另外，一些審稿專家與投稿者可能存在一些沖突，包括研究觀點不一致，存在理論和技術上的競爭等，甚至有審稿專家利用自身的學術影響力，濫用學術權威，給那些與自身觀念不一致的陰性結果論文以帶有偏見的評價，從而影響了編輯部的決定，導致陰性結果論文不能被發(fā)表。例如在“心肌干細胞事件”中，Piero Anversa就利用了自己的學術權威，對許多對他提出質疑的文章進行打壓，使這些論文不能夠在高水平期刊上發(fā)表,導致雖然有許多人在多年前就發(fā)現(xiàn)了他的研究存在一些問題，但是并沒有受到重視，使他能夠在近20年里繼續(xù)申請心肌干細胞相關項目的經費，并影響了一大批后續(xù)研究者。

4.1.3 從期刊編輯角度

學術期刊編輯在選擇稿件時，更愿意及時發(fā)表陽性結果論文。他們認為陽性結果對臨床指導更有意義，更能受到讀者關注，提高對期刊論文的引用概率，從而提高期刊影響因子、被引頻次等文獻計量學指標，進而快速提高期刊影響力。對于陰性結果論文，他們認為讀者不會感興趣，在后續(xù)研究中也不會對陰性結果進行引用，且認為發(fā)表陰性論文會降低期刊水平，不愿意發(fā)表治療效果無統(tǒng)計學意義的文章[8]，從而忽視了學術期刊的社會責任。

4.1.4 從其他利益相關者角度

目前，許多科學研究會受到各級各類基金的資助，基金資助方都希望自己資助的成果是有價值的，對陽性結果后期可能會繼續(xù)投入資金支持，而對陰性結果則會選擇終止資助。在很多項目考核中，陽性資助結果會順利通過后期評審，因此被資助者也非常重視陽性結果的匯報，而對研究進行過程中產生的陰性結果給予忽視或弱化。另外,很多藥物研究會受到相關藥品生產廠商的資助，如果針對該藥品的研究結果是陰性的甚至是無效的，項目資助方——藥品生產商一定不希望研究者報道陰性結果，從而導致經濟利益受損，迫于基金資助的壓力，這些陰性結果也不會被總結和發(fā)表。由于作者受到企業(yè)基金資助，因此作者本身也有較強的動機發(fā)表陽性結果而忽略陰性結果。

4.2 發(fā)表偏倚的不利影響

4.2.1 對循證醫(yī)學實踐的影響

目前，醫(yī)學已經進入了循證醫(yī)學時代，需要針對某一具體臨床問題，系統(tǒng)、全面地搜集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究結果，進行定性或定量分析(Meta分析)，綜合得出可靠的結論。如果存在發(fā)表偏倚，基于這些論文進行的定性和定量分析，將不能準確反映實際臨床醫(yī)療情況，將會影響到系統(tǒng)評價的真實性和可靠性，對循證醫(yī)學的結論也會產生致命的影響，不僅影響醫(yī)療實踐，甚至誤導臨床決策。例如2004年被起訴的英國葛蘭素史克公司，在研究帕羅西汀是否適合未成年人服用時，發(fā)現(xiàn)該藥可能對未成年人產生不良反應，包括增加患者自殺的可能性。但是這些研究結果并沒有被公布，從而影響了循證醫(yī)學分析和醫(yī)療決策，導致患者產生自殺等致命后果[14-15]。

4.2.2 對臨床工作的影響

對陽性結果的反復報道、跟隨報道和過度報道，對陰性結果的延遲報道甚至不報道，夸大了某些干預措施的療效，失真的結論甚至會使臨床醫(yī)生做出對患者不利的醫(yī)療決策,可能導致患者出現(xiàn)重大不良反應，造成極其嚴重的經濟損失和不良的社會影響。如轟動世界醫(yī)藥界的“羅非昔布事件”，在臨床試驗早期就發(fā)現(xiàn)了其有可能形成血栓，但是廠家為了獲得最大的經濟效益，說服論文作者突出藥物的胃腸道優(yōu)勢而弱化心血管風險的不良反應，造成數(shù)以萬計服用者出現(xiàn)心血管不良反應[16]。

4.2.3 對科學研究的影響

(1)對基金資助的影響。大量相關陽性結果論文的發(fā)表，使得基金資助者認為此研究方向有較大可能產生預期臨床效益，從而加大對該領域的資助，因此影響了基金資助者的決策。在“心肌干細胞事件”中，除了美國對這項研究進行了資助，全世界許多國家都開展了此項研究，并投予數(shù)以億計的科研經費，而目前看來，其中不少科研經費都被嚴重浪費了。(2)對科學研究方向的影響。不正確的陽性結果誤導大量研究者的科研方向，浪費了這些研究者的時間和精力。如在“心肌干細胞事件”中，近20年來，雖然有許多實驗室也發(fā)現(xiàn)了Piero Anversa的研究存在問題，但由于是陰性結果并沒有被發(fā)表或發(fā)表在影響力較低的期刊上，未能引起學術界的關注。而大批跟隨者的研究結果因支持陽性結果而獲得發(fā)表，甚至發(fā)表在影響力較高的期刊上，進一步誤導了全世界相關科研工作者的研究方向，使得該領域的研究步入歧途。(3)對學風道德的影響。因陽性結果本身就能引起較多關注，其他研究者也希望在此基礎上進一步產生相關陽性結果，提高自己的被關注度，導致大量的重復研究、跟隨陽性結果研究形成強勢局面，加強并塑造了學術權威，使得陰性及質疑研究更難得到承認。在這個過程中，不少研究者為了能隨大流，迎合學術權威的意志和期刊喜好，從而達到個人利益，不惜刻意忽略陰性結果和不利證據(jù)，甚至滋生了不少學術不端論文，擾亂了正常的科學研究氛圍。

4.3 減少發(fā)表偏倚應采取的措施

發(fā)表偏倚產生的原因是多方面的，決定了減少發(fā)表偏倚不可能憑一己之力。不僅需要研究者、審稿專家、期刊編輯和基金資助者的共同參與, 更需要增強研究人員對研究結果的信心，改變審稿人的思維定勢，樹立編輯的正確認識，提高基金資助者對研究的客觀性和科學性的理性認識。在這之中，期刊作為連接各方的紐帶，對減少發(fā)表偏倚發(fā)揮著關鍵作用，而期刊人作為發(fā)表偏倚的實際施行者，更應該義不容辭地承擔起應盡的責任。筆者認為可以從以下4個方面來減少發(fā)表偏倚。

4.3.1 通過培訓提高科研人員的素質

學術期刊應該采取各種可能措施，利用新媒體技術，通過各種方式如網站、微信、微博、舉辦作者沙龍等線上線下活動對科研人員進行培訓宣傳，使研究者轉變傳統(tǒng)意義上的“成果”觀念，樹立循證醫(yī)學的觀念，從思想上認識到陰性結果的價值，增強他們總結陰性成果投稿的信心。提高作者在科研設計、數(shù)據(jù)處理和分析方面的能力，使作者能夠正確地設計實驗和處理數(shù)據(jù)，包括積極進行臨床試驗注冊，并能有意識地去分析合理的陰性結果；及時總結經驗教訓，并對這些無效的或因有害而被迫終止的研究成果進行報道。提醒同行研究者少走彎路，這也是科研工作者的責任之一。

4.3.2 規(guī)范并改進審稿和錄用流程

由于審稿意見對稿件錄用有主要影響，因此有必要規(guī)范和改進目前的審稿錄用流程。(1)要慎重評價審稿專家的意見，如果一項研究結果與目前大多數(shù)人的研究結論相悖，而審稿專家主要因學術觀點不認同而給予拒絕時，要考察審稿專家的學術觀點，并仔細審查稿件的研究方法和研究結果是否科學，并多選擇一些審稿專家進行復議，避免一些學術權威專家利用自己的學術聲望打擊不同觀點。而對一些跟蹤主流學術觀點而得到專家認同的稿件，也應考察專家意見是否恰當，有無抬高稿件學術價值的傾向。(2)期刊應利用自身資源，對新的期刊審稿人進行同行評議的相關培訓，改變一部分審稿人對陰性結果的偏見，避免陰性結果論文在審稿過程中受到不公正的待遇。(3)期刊應積極嘗試新的審稿錄用流程，如發(fā)表后評價(Post-Publication Review)、方法學預評審(Pre-Study Publication of Methodology)、兩階段評審(Two-Stage Review)等[17]，保證只要是設計合理、方法學正確的文章，無論后期結果如何，都應該得到發(fā)表的權利，改進目前常規(guī)的稿件審理錄用流程。(4)在稿件錄用標準上，應摒棄傳統(tǒng)的“有用”觀念, 從“是否對臨床有用”轉變?yōu)椤笆欠駥φ麄€科學研究有用”, 從而正確評價稿件以及同行評議的意見，讓更多的陰性結果研究有機會得到發(fā)表。

4.3.3 保持編輯角色的公正性和獨立性

對于期刊編輯來說，應保持編輯角色的公正性。編輯應保證所有稿件在審稿過程受到公正對待，并對所有投稿一視同仁，不能因稿件是知名專家寫的就不提出質疑。在稿件處理中，可以在投稿系統(tǒng)中要求作者填寫推薦審稿人和申請回避的審稿人，編輯可以酌情采納，不宜將文章送給與作者存在潛在利益沖突的專家評審[18]。

期刊編輯還應保持編輯角色的獨立性。編輯應義無返顧地擔負起相應的社會責任，為科學進步發(fā)展服務,而不能受當下各種評價體系和評價指標的影響,為了提高期刊評價指標而加大發(fā)表偏倚。事實上目前期刊對陰性結果論文發(fā)表的比例相當?shù)停瑢е缕诳l(fā)表偏倚與學術不端行為之間存在一定關聯(lián)。因此，目前期刊界的這種局面急需打破，期刊應堅持自己的辦刊原則，保持自身的獨立性，而不是成為某些評價體系和評價指標的附庸。

4.3.4 以實際行動呼吁理性認識

期刊應以實際行動減少發(fā)表偏倚，多發(fā)表合理的陰性結果論文。特別是我國醫(yī)學研究領域的高水平期刊——中華醫(yī)學系列期刊，更應起到帶頭作用，才能改變當下絕大部分人“陽性結果才有機會在高水平期刊發(fā)表”的觀念。由于目前出版模式的改變，期刊可以將陰性結果論文以及相關支持數(shù)據(jù)進行網絡發(fā)布，而不僅限于紙質期刊發(fā)表，既節(jié)約了出版資源，又能使更多的陰性研究結果得到公布，使更多的研究者能夠閱讀和評價這些陰性結果的科學性和正確性，并能從中總結經驗，少走彎路。改變公眾包括資金資助者對研究的客觀性與科學性的理性認識：不是所有研究都是會得到陽性結果的，陰性結果同樣具有發(fā)表價值和科學意義。

5 結語

減少發(fā)表偏倚不是一個人或一種期刊就能實現(xiàn)的，需要研究者、審稿人、編輯出版者和基金資助者的共同參與, 這也是期刊發(fā)表偏倚問題被提出多年，仍無法從根本上得到解決的原因。因此，必須增強研究人員對研究結果的信心，改變審稿人的思維定勢，樹立編輯的正確認識，提高基金資助者對研究的客觀性、科學性的理性認識，從各個環(huán)節(jié)上加以控制。 這個過程中的關鍵因素——期刊必須有所作為，才能從源頭上減少發(fā)表偏倚的發(fā)生。學術期刊應通過培訓提高科研人員素質、規(guī)范并改進審稿和錄用流程、保持編輯角色的公正性和獨立性、以實際行動呼吁理性認識等方面減少發(fā)表偏倚，從而使陰性研究結果重新回到公眾視野中，發(fā)揮其應有的價值。