侯茜茜，馮雙雙，張明云

2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中間體[1]。西他列汀(sitagliptin，商品名Januvia)為美國(guó)Merck公司開(kāi)發(fā)于2006 年上市的第一種二肽基肽酶(DPP)-IV 抑制劑類抗糖尿病藥，主要用于2型糖尿病的治療[2-3]。西他列汀主要是針對(duì)2型糖尿病過(guò)程中的胰島素抵抗和胰島α、β細(xì)胞的功能障礙，通過(guò)抑制DPP-IV減緩腸促胰島素GLP-l的降解，從而發(fā)揮降糖作用[4]。由于作用機(jī)制新穎，療效確切，副作用小，已經(jīng)成為臨床最暢銷的抗糖尿病藥物之一，全球年銷售額超過(guò)20 億美元[5]，市場(chǎng)前景良好。2,4,5-三氟苯乙酸品質(zhì)的好壞以及價(jià)格的高低對(duì)于西他列汀的品質(zhì)及生產(chǎn)成本有著很重要的影響。因此，對(duì)2,4,5-三氟苯乙酸合成的研究具有很重要的意義。

目前，文獻(xiàn)所報(bào)道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成路線，主要有以下幾種方法：(1)以1,2,4-三氟苯為原料經(jīng)過(guò)氯甲基化、氰化、水解制得，該路線氯甲基化反應(yīng)腐蝕性強(qiáng)，污染嚴(yán)重，并且需要使用劇毒氰化物，工藝具有一定安全隱患[6]。(2)2,4,5-三氟溴苯制成格氏試劑后，與烯丙基溴進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，然后雙鍵氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，該法所用氧化劑為釕和高碘酸鈉復(fù)合氧化劑，原料價(jià)格較貴[7-8]。(3)由1,2,4-三氟苯氯甲基化得到2,4,5-三氟芐氯，然后形成相應(yīng)的格氏試劑再與二氧化碳反應(yīng)得到2,4,5-三氟苯乙酸，該方法格氏試劑的制備對(duì)反應(yīng)條件要求很高，并且依然存在氯甲基化三廢較多的缺點(diǎn)[9-12]。

在綜合文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上，我們?cè)O(shè)計(jì)了一條適合工業(yè)化大生產(chǎn)的2,4,5-三氟苯乙酸合成路線(如圖1所示)，該路線以2,3,5-三氟苯胺為原料，先經(jīng)過(guò)重氮化還原得到1,2,4-三氟苯，再經(jīng)液溴和三氯化鋁的作用下發(fā)生親電取代，得到2,4,5-三氟溴苯，在氫化鈉和溴化亞銅作用下與丙二酸二乙酯發(fā)生縮合，再經(jīng)氫氧化鈉水解、鹽酸酸化、加熱脫羧得到純品2,4,5-三氟苯乙酸。該路線具有以下幾方面優(yōu)點(diǎn)：(1)能夠避免劇毒氰化物的使用；(2)避免了昂貴的金屬氧化物的使用；(3)能夠避免格氏試劑的使用，減少操作危險(xiǎn)性及設(shè)備投資。

本研究起止時(shí)間為2017年6月至2017年11月。

圖1 2,4,5-三氟苯乙酸合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器 DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州予華儀器有限公司)；YRE-2020旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(鄭州予華儀器有限公司)；酸度計(jì)(梅特勒-托利多)；AV400型核磁共振儀(德國(guó)Bruker公司)；TRACE 1310 LC 氣象色譜儀(賽默飛世爾公司)；1260高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫公司)。

2,3,5-三氟苯胺(99.5%，阿爾法試劑)；液溴(99%，阿拉丁試劑)；三氯化鋁(98%，國(guó)藥集團(tuán))；丙二酸二乙酯(99%，國(guó)藥集團(tuán))；其余試劑均為市售分析純。

1.2 1,2,4-三氟苯的合成 在反應(yīng)瓶中，加入冰醋酸70 mL和2,3,5-三氟苯胺12 g(0.08 mol)，攪拌下降溫至10～15 ℃，滴加由亞硝酸鈉6.4 g(0.09 mol)和濃硫酸60 mL配成的溶液，溫度控制在15 ℃以內(nèi)，滴加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)1 h，繼續(xù)滴加由磷酸60 mL，亞磷酸鈉20 g，水14 g及氧化銅1.5 g配成的混合液，控制反應(yīng)溫度在30～35 ℃，滴加完畢后緩慢升溫至60～70 ℃，反應(yīng)2 h后用乙酸乙酯200 mL萃取3次，合并有機(jī)相，再用水100 mL洗滌3次，無(wú)水硫酸鎂干燥后在80 ℃條件下蒸除溶劑得到1,2,4-三氟苯8 g，收率為76%；1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.17～7.08 (m,1 H),6.96～6.89 (m,1 H),6.89～6.79 (m,1 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 159.24,156.80,151.47,117.49,110.97,105.62.

1.3 2,4,5-三氟溴苯的合成 向500 mL的三口瓶中加入1,2,4-三氟苯100 g和三氯化鋁5 g，在常溫下緩慢滴加液溴127 mL。滴加完畢，反應(yīng)2 h，薄層色譜法(TLC)監(jiān)控原料反應(yīng)完全，減壓整除冰乙酸，再加入氯仿500 mL，再用3%稀鹽酸洗滌有機(jī)相，再加入飽和亞硫酸鈉溶液除去有機(jī)相中的溴，并依次進(jìn)行水洗，飽和食鹽水洗滌，整除溶劑后得到2,4,5-三氟溴苯152 g，產(chǎn)率95%。用氣相色譜檢測(cè)純度為99.5%(面積歸一化法；色譜柱：石英毛細(xì)管柱；進(jìn)樣口溫度：160 ℃，保持1 min，按5 ℃/min升溫至250 ℃，保持1 min；載氣：高純氮，流速：1.5 mL/min，進(jìn)樣量：1.0 μL)；1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.33 (dd,J1=18.0 Hz,J2=12.0 Hz,1 H),6.95 (dd,J1=24.0 Hz,J2=12.0 Hz,1 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 156.00,153.56,150.68,147.98,121.25,106.30.

1.4 2,4,5-三氟苯乙酸的合成 在含有二氧六環(huán)600 mL的反應(yīng)瓶中加入氫化鈉57.8 g(2.4 mol)，并在55～60 ℃下滴加丙二酸二乙酯288 g(1.8 mol)，加入溴化亞銅 20.7 g(0.14 mol)，2,4,5-三氟溴苯150 g(0.70 mol)，加熱100 ℃反應(yīng)16 h。反應(yīng)結(jié)束后蒸去四分之三的溶劑，加入氫氧化鈉飽和溶液300 mL進(jìn)行水解反應(yīng)，加熱回流3 h。反應(yīng)結(jié)束，蒸去全部溶劑，加水溶解，再用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取雜質(zhì)。水相氯化氫調(diào)至pH在1～2之間，依次進(jìn)行MTBE萃取，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，過(guò)濾，蒸干，得到130 g黃褐色固體，異丙醚中活性炭脫色，趁熱過(guò)濾，重結(jié)晶得到產(chǎn)品103.5 g，產(chǎn)率75%，用液相色譜檢測(cè)純度為99%(HPLC歸一化法：色譜柱Waters Xbridge C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動(dòng)相：甲醇-磷酸鹽緩沖液(1∶5)(含0.1 mol/L的磷酸二氫胺和0.5%的三乙胺，磷酸調(diào)節(jié)pH至6.0)；檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm；柱溫25 ℃；流速：0.5 mL/min)；1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 12.64 (s,1 H),7.56～7.47 (m,2H),3.62 (s,2 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 171.13,157.15,119.73,119.54,105.79,105.55，105.30,33.40.

2 結(jié)果

2.1 三氯化鋁的量對(duì)2,4,5-三氟溴苯收率的影響使用Lewis酸用于苯環(huán)的鹵代反應(yīng)是一種很常用的方法，但是由于1,2,4-三氟苯上面帶有三個(gè)強(qiáng)吸電子基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行溴代非常麻煩，對(duì)Lewis酸的種類和量有著很嚴(yán)格的要求，因此我們固定其他反應(yīng)條件不變，對(duì)Lewis酸的種類和量進(jìn)行了研究。

表1 Lewis酸的量對(duì)產(chǎn)品收率的影響

由表1可見(jiàn)，使用氯化鋁作為L(zhǎng)ewis酸反應(yīng)效果優(yōu)于使用氯化鐵，并且隨著催化劑量的增加，產(chǎn)率逐漸提高，m(1,3,4-三氟苯)∶m(氯化鋁)為100∶5時(shí)反應(yīng)收率達(dá)到95%，繼續(xù)增加催化劑量產(chǎn)品收率提高不明顯，因此本反應(yīng)選擇氯化鋁作為催化劑，100∶5為最佳投料量比。

2.2 溴化亞銅的量對(duì)反應(yīng)收率的影響 由反應(yīng)機(jī)制路線圖可知，溴化亞銅對(duì)2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯的取代反應(yīng)起到重要的催化作用，因此我們對(duì)溴化亞銅的催化劑量進(jìn)行了研究。

由表2可知，隨著催化劑溴化亞銅量的增大，產(chǎn)品的收率逐漸提高，當(dāng)n(三氟溴苯)∶n(溴化亞銅)達(dá)到10∶2.0時(shí)反應(yīng)收率達(dá)到75%，繼續(xù)增加溴化亞銅的量，反應(yīng)收率提高不明顯，因此10∶2.0為該反應(yīng)最佳投料量摩爾比。

表2 溴化亞銅的量對(duì)反應(yīng)收率的影響

3 討論

本研究以2,3,5-三氟苯胺為原料成功合成了西他列汀關(guān)鍵中間體-2,4,5-三氟苯乙酸，探討了催化劑的量及種類對(duì)反應(yīng)收率的影響，確定了最佳反應(yīng)條件。該合成路線原料易得，操作簡(jiǎn)便，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。