王 丹，朱 丹，陳 虹，邵 璇，鄒 妮

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，上海 201620)

多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)是指對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時(shí)耐藥的細(xì)菌，多重耐藥也包括泛耐藥(extensive drug resistance, XDR)和全耐藥(pan-drug resistance, PDR)[1]。近年來由于抗菌藥物的不合理使用，各種侵入性操作的增加，MDRO已經(jīng)成為醫(yī)院感染重要的病原菌。MDRO導(dǎo)致的醫(yī)院感染呈逐年上升趨勢，成為重要的人群健康問題和公共衛(wèi)生問題[2]。綜合重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)是接受危重患者救護(hù)的重點(diǎn)科室，也是MDRO醫(yī)院感染的重災(zāi)區(qū)[3]。MDRO感染不僅嚴(yán)重影響醫(yī)療質(zhì)量和患者安全，延長治療時(shí)間，增加患者痛苦，還會給患者家庭、醫(yī)院和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。據(jù)報(bào)道，每例MDRO醫(yī)院感染所造成的直接經(jīng)濟(jì)損失為916.61～98 575.00美元不等[5]。本研究通過回顧性病例對照研究，了解綜合ICU住院患者M(jìn)DRO醫(yī)院感染的流行特征，分析MDRO醫(yī)院感染對患者造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院澤信醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)，回顧性調(diào)查2016—2017年該院綜合ICU住院患者中發(fā)生MDRO醫(yī)院感染的病例，了解MDRO醫(yī)院感染發(fā)生率以及感染部位、耐藥菌種類的分布。采用配對病例對照研究對ICU患者住院日數(shù)和住院相關(guān)費(fèi)用進(jìn)行分析，病例組為經(jīng)確診的MDRO醫(yī)院感染患者，不包括MDRO社區(qū)帶入和定植病例。以同期因同類疾病入住ICU未發(fā)生醫(yī)院感染的患者為對照組，按照以下條件1∶1匹配選擇對照：(1)性別相同，年齡相近(相差10歲以內(nèi))，主要診斷接近；(2)排除MDRO社區(qū)帶入和定植病例；(3)排除死亡病例。利用醫(yī)院海泰住院電子病歷系統(tǒng)收集病例組和對照組患者的一般人口學(xué)特征、主要診斷、合并基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥、手術(shù)、侵襲性操作、輸血、轉(zhuǎn)科等信息。利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)收集病例組和對照組患者的支付方式、住院日數(shù)和住院相關(guān)費(fèi)用信息。

1.2 監(jiān)測MDRO種類 按照國家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會頒布的《醫(yī)院感染管理質(zhì)量控制指標(biāo)(2015年版)》[6]監(jiān)測的MDRO種類，包括耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(CRE)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2001年《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》執(zhí)行[7]。MDRO感染診斷依據(jù)2011年版《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南(試行)》[8]，同一患者相同部位分離的相同菌株不重復(fù)計(jì)數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 20.0對資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，偏態(tài)分布資料采用中位數(shù)(median, M)和四分位數(shù)間距(inter-quartile range, IQR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。對于各種住院相關(guān)費(fèi)用，考慮到通貨膨脹的影響，根據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局公布的居民消費(fèi)價(jià)格指數(shù)(consumer price index，CPI)進(jìn)行調(diào)整，按照2016年CPI為100，2017年CPI為101.6，將2016年費(fèi)用折算為2017年水平[9]。正態(tài)分布計(jì)量資料的組間比較采用t檢驗(yàn)，率的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MDRO醫(yī)院感染患者基本情況 2016—2017年綜合ICU住院患者共1 368例，MDRO醫(yī)院感染患者103例，感染率為7.5%。其中，2016年綜合ICU住院患者664例，MDRO醫(yī)院感染患者71例，感染率為10.7%；2017年綜合ICU住院患者704例，MDRO醫(yī)院感染患者32例，感染率為4.5%。2017年MDRO醫(yī)院感染率低于2016年，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.856，P<0.001)。納入研究的103例MDRO醫(yī)院感染患者中，男性77例(74.8%)，女性26例(25.2%)，男女性別比為3.0∶1；年齡1～88歲，平均(60.2±16.5)歲。

2.2 MDRO感染 納入研究的130例次MDRO醫(yī)院感染，主要感染部位是下呼吸道感染(非呼吸機(jī)相關(guān)肺炎)，占50.0%，其次為呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)和手術(shù)部位感染(surgical site infection，SSI)，分別占16.9%和10.8%。2017年VAP和SSI所占比例較2016年大幅下降，而血流感染(非中央導(dǎo)管相關(guān)血流感染)上升至感染部位的第二順位，由2016年的1.1%上升至10.3%。見表1。

表1 2016—2017年綜合ICU MDRO醫(yī)院感染分布

CAUTI：導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染；CLABSI：中央導(dǎo)管相關(guān)血流感染

2.3 MDRO醫(yī)院感染耐藥菌種類 103例MDRO醫(yī)院感染患者共檢出耐藥菌133株，其中排名前三位的耐藥菌分別為CRAB(42.9%)、MRSA(24.8%)、CRPA(24.0%)。2016年CRPA位于第二順位，2017年下降至第三順位，而MRSA占比超過CRPA位于第二順位。見表2。

表2 2016—2017年綜合ICU MDRO醫(yī)院感染患者耐藥菌種類分布

Table 2 Distribution of drug-resistant bacteria in patients with MDRO HAI in general ICU from 2016 to 2017

耐藥菌種類2016年菌株數(shù)構(gòu)成比(%)2017年菌株數(shù)構(gòu)成比(%)合計(jì)菌株數(shù)構(gòu)成比(%)MRSA2223.91126.83324.8VRE00.000.000.0CRE77.649.8118.3CRAB4043.51741.55742.9CRPA2325.0921.93224.0合計(jì)92100.041100.0133100.0

2.4 病例組和對照組的均衡性比較 103例MDRO醫(yī)院感染患者，按照匹配條件1∶1匹配選擇對照，成功配對85對。病例組與對照組患者一般情況比較見表3。比較病例組和對照組患者的均衡性，兩組之間在性別、年齡[分別為(60.07±15.66)、(60.04±14.38)歲]、主要診斷類型、支付方式、合并基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥、手術(shù)、輸血、轉(zhuǎn)科等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.5 MDRO醫(yī)院感染與非感染患者住院日數(shù)、住院費(fèi)用比較 病例組患者住院日數(shù)中位數(shù)為45.0 d，對照組為19.0 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，病例組較對照組延長住院日數(shù)26.0 d。病例組患者住院總費(fèi)用中位數(shù)為180 775.2元，對照組為64 628.2元，病例組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。病例組患者各項(xiàng)費(fèi)用構(gòu)成中，藥費(fèi)所占比例最高，其次為衛(wèi)生材料費(fèi)和治療費(fèi)；對照組患者各項(xiàng)費(fèi)用構(gòu)成比排名前三位的分別是藥費(fèi)、衛(wèi)生材料費(fèi)和化驗(yàn)費(fèi)。病例組患者各項(xiàng)費(fèi)用支出均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MDRO醫(yī)院感染直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)為兩組患者住院總費(fèi)用中位數(shù)的差值，為116 147.0元/例。其中藥費(fèi)增加最多，為48 601.6元/例，其次是衛(wèi)生材料費(fèi)和治療費(fèi)，分別為20 309.0元/例和13 929.2元/例。見表4。

表3 病例組和對照組患者均衡性比較[例(%)]

表4 MDRO醫(yī)院感染與非感染患者住院日數(shù)、住院費(fèi)用比較

Table 4 Comparison in length of hospital stay and hospitalization expenses between patients with MDRO infection and patients without infection

項(xiàng)目病例組MIQR對照組MIQR差值Z*P住院日數(shù)(d)45.024.0～69.519.010.5～26.526.06.010<0.001總費(fèi)用(元)180 775.2109 827.8～273 367.964 628.231 563.9～108 024.2116 147.06.939<0.001 床位費(fèi)13 500.07 314.2～20 177.83 756.02 071.9～5 296.99 744.06.877<0.001 檢查費(fèi)4 668.52 575.6～8 260.12 100.01 110.0～3 624.12 568.55.585<0.001 化驗(yàn)費(fèi)15 321.010 368.3～23 010.95 997.42 732.5～8 849.49 323.66.825<0.001 治療費(fèi)16 771.07 170.9～27 710.52 841.81 434.1～ 5 781.213 929.27.219<0.001 手術(shù)費(fèi)6 585.5525.3～10 498.75 132.00～8 860.71 453.53.3310.001 護(hù)理費(fèi)3 062.21 611.4～4 807.7644.1338.7～1 095.82 418.16.987<0.001 衛(wèi)生材料費(fèi)36 700.416 900.9～55 979.316 391.42 492.7～30 320.220 309.05.269<0.001 藥費(fèi)70 192.341 120.3～129 981.921 590.79 728.3～43 48448 601.67.079<0.001 其他費(fèi)4 131.12 367.6～6 007.51 728.0933.3～2 587.52 403.16.106<0.001

*：配對資料Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)

2.6 不同種類MDRO醫(yī)院感染與非感染患者住院日數(shù)、住院費(fèi)用比較 85例MDRO醫(yī)院感染患者中，排除同時(shí)有多個(gè)MDRO感染的病例，共73例納入統(tǒng)計(jì)。比較MRSA、CRE、CRAB和CRPA四組感染病例之間的住院日數(shù)和住院費(fèi)用，Kruskal Wallis檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。四組之間兩兩比較顯示，CRPA感染病例的住院日數(shù)和住院總費(fèi)用均高于MRSA、CRE和CRAB感染病例，見表5。CRPA感染病例中，87.5%感染部位為呼吸道。

3 討論

本組研究顯示，綜合ICU內(nèi)約50%的MDRO感染發(fā)生在下呼吸道(非VAP)，與刑敏等[10]研究結(jié)果相近。VAP所占比例較高，2016年高達(dá)23.1%。研究[11]顯示，接受中心靜脈置管、氣管插管、泌尿系插管、鼻胃管的患者，發(fā)生MDRO醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)更高。ICU患者往往病情危重，大多數(shù)行氣管插管或氣管切開，使用呼吸機(jī)輔助通氣，破壞了氣道黏膜的完整性，使呼吸道與全身防御機(jī)制受損，從而導(dǎo)致細(xì)菌容易入侵。此外，醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生及無菌操作不嚴(yán)，氣道護(hù)理不規(guī)范，病房環(huán)境、空氣污染等也易導(dǎo)致VAP的發(fā)生。2017年VAP所占比例有所下降，與醫(yī)院于2017年開展ICU三管防控綜合干預(yù)活動、醫(yī)護(hù)人員感控意識增強(qiáng)有關(guān)。值得注意的是，2017年血流感染(非CLABSI)所占比例有所上升，與2017年感控措施宣傳教育后高熱血培養(yǎng)送檢率提高有一定關(guān)系。另外，ICU患者往往有基礎(chǔ)疾病或并發(fā)癥，自身免疫功能低下，各種有創(chuàng)操作多，易引起血液系統(tǒng)感染，導(dǎo)致敗血癥、菌血癥等，需要加強(qiáng)防控。

表5 不同種類MDRO醫(yī)院感染與非感染患者住院日數(shù)、住院費(fèi)用比較

Table 5 Comparison in length of hospital stay and hospitalization expenses between patients with different MDRO infection and patients without infection

項(xiàng)目病例組MIQR對照組MIQR差值Z*PMRSA住院日數(shù)(d)48.028.8～68.319.015.8～24.329.04.013 <0.001總費(fèi)用(元)159 224.8108 998.1～251 056.151 961.229 870.5～80 369.3107 263.64.305 <0.001CRE住院日數(shù)(d)56.038.3～111.016.56～31.839.53.920 0.025 總費(fèi)用(元)171 783.690 760.4～303 209.561 347.319 307.9～181 184.7110 436.32.521 0.012 CRAB住院日數(shù)(d)38.518.8～69.319.010～28.319.53.776 <0.001總費(fèi)用(元)170 748.297 652.6～276 111.274 288.238 066.2～138 190.496 460.04.736 <0.001CRPA住院日數(shù)(d)67.041.5～9122.013～28.545.04.411 <0.001總費(fèi)用(元)220 681.3154 916.2～408 552.276 721.736 159.6～136 553.2143 959.64.487 <0.001

*：配對資料Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)

綜合ICU住院患者M(jìn)DRO醫(yī)院感染病原菌以CRAB最多，占42.9%，其次為MRSA和CRPA，所占比例分別為24.8%和24.0%，與李輝等[3]報(bào)道的結(jié)果基本一致，與部分研究[12-13]結(jié)果不一致。不同地區(qū)、醫(yī)院，以及同一醫(yī)院不同科室、不同時(shí)期MDRO醫(yī)院感染的病原菌分布可能存在差異。ICU是MDRO醫(yī)院感染的高發(fā)區(qū)域，應(yīng)重點(diǎn)持續(xù)開展MDRO目標(biāo)性監(jiān)測，了解患者M(jìn)DRO醫(yī)院感染的類型和耐藥菌種類，從而為制定切實(shí)可行的預(yù)防與控制措施提供依據(jù)?？咕幬锏牟缓侠硎褂檬莾?nèi)源性MDRO產(chǎn)生的重要原因，應(yīng)規(guī)范臨床醫(yī)生抗菌藥物的使用，包括嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征，盡早實(shí)施目標(biāo)性治療，規(guī)范預(yù)防用藥等。此外，還應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生，嚴(yán)格實(shí)施消毒隔離等，以降低外源性MDRO傳播的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

MDRO醫(yī)院感染所致患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，主要表現(xiàn)在住院日數(shù)的延長與住院費(fèi)用的增加。本研究顯示，綜合ICU每例MDRO醫(yī)院感染患者的中位住院日數(shù)為45 d，中位住院費(fèi)用為180 775.2元，較非感染患者延長住院日數(shù)26 d，增加住院費(fèi)用116 147.0元，高于國內(nèi)大多數(shù)普通病房的調(diào)查結(jié)果[2,10]。各項(xiàng)住院費(fèi)用中，藥費(fèi)增加最多，其次是衛(wèi)生材料費(fèi)和治療費(fèi)。其原因主要是抗菌藥物的應(yīng)用，尤其是特殊類抗菌藥物的使用以及多種抗菌藥物的聯(lián)合使用；另外，ICU發(fā)生MDRO感染的患者病情加重，治療難度增大，涉及手術(shù)者以及重點(diǎn)護(hù)理則增加了手術(shù)材料及其他衛(wèi)生材料的使用。同時(shí)，由于MDRO 醫(yī)院感染患者住院日數(shù)的延長，降低了床位周轉(zhuǎn)率，醫(yī)護(hù)人員護(hù)理及操作的工作量增加，給醫(yī)院也帶來一定的經(jīng)濟(jì)損失。然而，本研究只分析了MDRO醫(yī)院感染造成的直接醫(yī)療費(fèi)用的增加，未包括間接醫(yī)療費(fèi)用，如交通、住宿、陪護(hù)、額外營養(yǎng)等費(fèi)用，也未包括間接非醫(yī)療經(jīng)濟(jì)損失，如患者住院和家屬陪護(hù)造成的誤工費(fèi)，以及由于誤工造成的社會經(jīng)濟(jì)損失。一項(xiàng)對醫(yī)院感染經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的研究顯示，如果算上間接經(jīng)濟(jì)損失，醫(yī)院感染患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會是普通患者的23倍[15]。由此可見，實(shí)際MDRO醫(yī)院感染給患者、醫(yī)院及社會帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會更重。

本研究還發(fā)現(xiàn)CRPA組患者的住院時(shí)間最長、住院費(fèi)用最高，與國內(nèi)外研究[2，16]報(bào)道的結(jié)果一致。相比其他革蘭陰性桿菌，銅綠假單胞菌外膜不透水，同時(shí)其利用膜孔蛋白通道介導(dǎo)以及染色體介導(dǎo)的耐藥機(jī)制，導(dǎo)致該菌更容易對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類及碳青霉烯類耐藥，而耐藥的銅綠假單胞菌又更難被常見抗菌藥物殺滅，導(dǎo)致住院日數(shù)的延長和多種抗菌藥物聯(lián)合治療帶來的醫(yī)藥成本增加。此外，其獨(dú)特的生存力，易在潮濕環(huán)境和患者體內(nèi)定植，增加了從環(huán)境獲得以及從定植到最終臨床感染發(fā)生的概率[17]。因此，控制CRPA需要采取多方面的干預(yù)措施，如加強(qiáng)醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生防止外源性傳播，控制抗菌藥物的使用，防止內(nèi)源性的感染。

本研究存在一定的局限性：第一，采用匹配病例對照研究設(shè)計(jì)，盡管按照患者性別、年齡、主要診斷進(jìn)行了匹配，一定程度上起到了控制混雜的作用，同時(shí)對可能影響住院日數(shù)與住院費(fèi)用的因素進(jìn)行了均衡性分析，但仍然無法排除其他潛在未知混雜因素的影響；第二，按照匹配條件選擇對照，使得對照并不是源人群的一個(gè)無偏倚樣本，選擇偏倚仍難以避免；第三，本研究只收集了2016—2017年兩年的數(shù)據(jù)，個(gè)別種類MDRO感染病例數(shù)較少，代表性不足，仍需開展連續(xù)多年的MDRO醫(yī)院感染病例監(jiān)測；第四，本研究只收集了MDRO醫(yī)院感染造成住院費(fèi)用增加的直接經(jīng)濟(jì)損失，患者因住院治療所產(chǎn)生的誤工費(fèi)、家屬陪護(hù)費(fèi)等間接經(jīng)濟(jì)損失均未收集，從而低估了MDRO醫(yī)院感染造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，需要進(jìn)一步開展前瞻性研究。

綜上所述，MDRO醫(yī)院感染不僅延長了患者住院日數(shù)，還增加了患者住院費(fèi)用，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在醫(yī)改將逐漸推廣按病種付費(fèi)的政策導(dǎo)向大背景下，進(jìn)行特殊感染醫(yī)院及患者經(jīng)濟(jì)損失的相關(guān)研究，有助于為衛(wèi)生行政主管部門提供醫(yī)院感染導(dǎo)致醫(yī)療資源浪費(fèi)的數(shù)據(jù)，為政府醫(yī)院感染防控決策提供有力證據(jù)。同時(shí)，也希望后續(xù)進(jìn)行更多MDRO防控成本與效益的研究，使醫(yī)療機(jī)構(gòu)頂層設(shè)計(jì)知曉醫(yī)院感染防控成本支出帶來的“效應(yīng)”，推動醫(yī)院感染防控的行政支持力度，促進(jìn)感控措施的落實(shí)，從而降低MDRO醫(yī)院感染的發(fā)生，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為國家遏制細(xì)菌耐藥做出努力。