李美曄，曲 衛(wèi)，姜兆順

（解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六O醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南250031）

糖尿病與肺癌均是影響人類健康的常見(jiàn)疾病，在20世紀(jì)30年代，WILSON最早發(fā)現(xiàn)2型糖尿?。═2DM）與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性［1］，近年來(lái)T2DM與腫瘤的相關(guān)性再次被廣泛關(guān)注。T2DM合并肺癌患者越來(lái)越多，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：T2DM患者惡性腫瘤發(fā)病率高達(dá)25%以上，其中患肺癌的患者居前三位，合并T2DM的肺癌患者約占肺癌總數(shù)的15%［2］。關(guān)于T2DM對(duì)肺癌患者預(yù)后的影響，目前研究不一致，有研究認(rèn)為：T2DM使肺癌患者的術(shù)后病死率以及全因死亡率均下降［3］，而HATLEN等［4］研究發(fā)現(xiàn)：2型糖尿病肺癌患者生存期較單純肺癌患者的生存期長(zhǎng)。T2DM與肺癌有共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素及影響愈合的危險(xiǎn)因素，因此本文對(duì)T2DM合并肺癌患者生存期影響因素，為T(mén)2DM合并肺癌患者的臨床治療提供依據(jù)。

材料和方法

1 臨床資料

選取2014年至2016年在我院診斷的T2DM合并肺癌的患者43為觀察組，同期診斷單純肺癌不合并T2DM的患者40為對(duì)照組，隨訪所有患者的生存期，隨訪時(shí)間9～36個(gè)月，平均26.6±4.5個(gè)月。其中觀察組男21例，女22例，對(duì)照組男23例，女17例。平均年齡：觀察組58.5±12.0歲，對(duì)照組59.0±13.0歲。觀察組小細(xì)胞肺癌13例，非小細(xì)胞肺癌30例，對(duì)照組小細(xì)胞肺癌11例，非小細(xì)胞肺癌29例，肺癌的分期：觀察組I期10例，II期患者14例，III患者13例，IV患者6例，對(duì)照組I期9例，II期患者15例，III患者11例，IV患者5例。肺癌的治療：觀察組手術(shù)切除33例，放療34例，化療12例，靶向治療8例。對(duì)照組手術(shù)切除33例，放療34例，化療11例，靶向治療9例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM的診斷符合2010版糖尿病診療指南［5］。②經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)診斷為肺癌，肺癌的診斷及分期符合肺癌診療指南［6］。③肺癌的分期、分型不限。④隨訪資料齊全的患者。⑤首次診斷肺癌，未經(jīng)過(guò)治療。⑥所有的患者均先患T2DM后患肺癌。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪資料不全的患者。②合并其他癌癥或非原發(fā)性肺癌的患者。③1型糖尿病或因胰腺癌等引起的血糖升高。④患肺癌后患T2DM患者。⑤死于意外等非肺癌原因的患者。

2 研究方法

查閱患者的一般資料，調(diào)查所有可能影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、肺癌TNM分期、病理分型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、合并癥、吸煙、治療情況、血糖及控制血糖的方法等，隨訪患者的生存情況。

3 觀察及評(píng)價(jià)指標(biāo)

無(wú)進(jìn)展生存期（progression freesurvival，PFS）定義為自診斷肺癌接受治療至觀察到疾病進(jìn)展的時(shí)間。總生存期（overall survival，OS）定義為自診斷肺癌接受治療疾病進(jìn)展開(kāi)始至死亡的時(shí)間。在隨訪時(shí)間截止，尚存活列為截尾數(shù)據(jù)。觀察兩組患者的PFS及OS，并將所有可能影響患者生存期的因素進(jìn)行Kaplan-Meier法生存曲線分析及Cox多因素分析。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料均以頻數(shù)（頻率）表示。組間比較：方差齊且正態(tài)分布者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；方差不齊或非正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)分析。患者的生存期分析采用Kaplan-Meier法生存曲線分析及Cox多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者的基本情況

兩組患者的基本情況比較見(jiàn)表1。兩組患者在年齡、性別、是否吸煙、是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、病理分型、治療方案等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者的基本情況比較

（續(xù)表1）

2 兩組患者PFS、OS比較

兩組患者PFS、OS比較見(jiàn)表2。觀察組PFS時(shí)間為7.8±5.1月，對(duì)照組PFS時(shí)間為11.1±6.1月，觀察組PFS時(shí)間明顯短于對(duì)照組；觀察組OS時(shí)間為15.0±7.5月，對(duì)照組OS時(shí)間為18.5±8.8月，觀察組OS時(shí)間明顯短于對(duì)照組。

表2 兩組患者PFS、OS比較

3 患者生存期Cox多因素分析

患者生存期Cox多因素分析見(jiàn)表3。將影響肺癌生存期的相關(guān)因素經(jīng)Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，患者生存時(shí)間與是否合并糖尿病、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病理分期有關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而年齡、性別、是否吸煙、病理分型等對(duì)總生存期的影響較差，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 患者生存期Cox多因素分析

4 患者Kaplan-Meier法生存曲線分析

患者Kaplan-Meier法生存曲線分析見(jiàn)圖1～圖3。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示：合并T2DM的肺癌患者PFS明顯低于單純未合并T2DM的肺癌患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的的肺癌患者PFS明顯低于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺癌患者，IV期的肺癌患者低于II期的肺癌患者，II期肺癌患者低于I期的肺癌患者。

圖1 是否合并糖尿病的生存期曲線

圖2 是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存期曲線

圖3 腫瘤不同分期的生存期曲線

討 論

近年來(lái)糖尿病特別是2型糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高，老年T2DM的發(fā)病率高達(dá)2.5%，T2DM合并肺癌患者近年來(lái)也是有增無(wú)減。因T2DM不是單一病因所致疾病，而是由多種危險(xiǎn)因素所致的復(fù)合病因的綜合征。糖尿病與肺癌具有共同的危險(xiǎn)因素，如吸煙是肺癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素也可以增加T2DM的患病率。年齡是肺癌及T2DM共同相關(guān)的危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，肺癌及T2DM的發(fā)病率均增高。高脂肪、高糖類、高熱量飲食是T2DM的危險(xiǎn)因素，而此類飲食者與肺癌的發(fā)生也有相關(guān)性。由上可以推測(cè)肺癌及T2DM是可以相互影響發(fā)生及預(yù)后的。關(guān)于T2DM對(duì)肺癌的預(yù)后，因研究樣本量的不同、研究方法的不同、病例來(lái)源不同等、研究結(jié)論不同。INAL等［7］研究發(fā)現(xiàn)：晚期非小細(xì)胞肺癌患者糖尿病與肺癌的生存期相關(guān)，而且糖尿病患者的生存期低于非糖尿病患者。一項(xiàng)Meta分析也表明：糖尿病組肺癌患者的OS低于非糖尿病組［HR＝1.25，95%CI（1.10，1.49），P＝0.001］［8］。而有研究認(rèn)為，合并T2DMD對(duì)肺癌患者的遠(yuǎn)期生存期及預(yù)后影響不明顯［9］。HATLEN等［4］研究發(fā)現(xiàn)：T2DM肺癌患者生存期較單純肺癌患者的生存期長(zhǎng)，患T2DM的肺癌患者無(wú)論在1、2、5年的生存率均較未患糖尿病的肺癌長(zhǎng)。本文通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：觀察組PFS時(shí)間為7.8±5.1月，對(duì)照組PFS時(shí)間為11.1±6.1月，也就是T2DM的肺癌患者PFS時(shí)間明顯短于未患糖尿病的肺癌患者；觀察組OS時(shí)間為15.0±7.5月，對(duì)照組OS時(shí)間為18.5±8.8月，T2DM的肺癌患者OS時(shí)間明顯短于未患糖尿病的肺癌患者。患者的生存期分析采用Kaplan-Meier法生存曲線分析及Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)：除了傳統(tǒng)的因素如遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期等影響肺癌患者的預(yù)后外，T2DM也是影響肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可以從以下方面解釋：①高血糖本身為腫瘤的生長(zhǎng)提供能量，另外高血糖可以觸發(fā)氧化反應(yīng)，其產(chǎn)生的因子具有損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，T2DM通過(guò)改變血管內(nèi)皮通透性，促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移，另外T2DM還可以通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子（EGF）及其受體促進(jìn)肺癌表皮的生長(zhǎng)［10］。②胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）：IGF-1具有刺激肺癌細(xì)胞株生長(zhǎng)的作用，T2DM的患者會(huì)有大量的IGF-1分泌，促進(jìn)肺癌的發(fā)展［11］。③免疫功能的改變：T2DM患者對(duì)體內(nèi)惡變細(xì)胞的監(jiān)視及殺傷作用減弱，可繼發(fā)各種感染、反復(fù)損傷與修復(fù)，可出現(xiàn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化起到促癌的作用，尤其是化療的患者［12］。④慢性炎性反應(yīng)：T2DM患者的脂肪組織可分泌大量炎性遞質(zhì)，形成慢性炎癥狀態(tài)，可調(diào)節(jié)有絲分裂，促進(jìn)肺癌的進(jìn)展［13］。

綜上所述，T2DM合并肺癌無(wú)論是無(wú)進(jìn)展生存期還是總生存期均低于單純肺癌不合并T2DM的患者，T2DM合并肺癌患者除了傳統(tǒng)的因素如遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤TNM分期等影響肺癌患者的預(yù)后外，T2DM也是影響肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。