楊斯皓,馬方霞，詹 云

四川省宜賓市第二人民醫(yī)院中醫(yī)科(宜賓 644000)

我國(guó)的2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病率逐年增加，且已成為全球糖尿病發(fā)病率增速最快的國(guó)家，給整個(gè)社會(huì)及個(gè)人的健康生活帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除酒精外和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積為主要特征的病理綜合征[2]。有研究報(bào)道[3-4]，T2DM是NAFLD發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，NAFLD在T2DM患者中日益增多，其患病率在T2DM患者中約占60%～80%。目前尚無(wú)治療脂肪肝的特效藥物，旨在控制和消除病因，中醫(yī)藥治療采用辨證論治，從整體出發(fā)，具有多靶點(diǎn)、多途徑、療效確切、安全性好等優(yōu)勢(shì)。本研究對(duì)一貫煎合六味地黃湯加減聯(lián)合格華止治療T2DM合并NAFLD患者的臨床療效進(jìn)行研究，并評(píng)價(jià)其生活質(zhì)量。

資料與方法

1 一般資料 本院2015年7月至2018年6月收治的T2DM合并NAFLD(肝腎陰虛型)患者121例，隨機(jī)分為對(duì)照組60例和聯(lián)用組61例。對(duì)照組男37例，女23例；平均年齡(52.84±11.62)歲；T2DM病程(4.26±3.12)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(26.38±3.26)kg/m2，腰圍(WC)(87.65±9.83)cm。聯(lián)用組男35例，女26例；平均年齡(53.19±12.13)歲；T2DM病程(4.37±3.45)年，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(26.51±3.31)kg/m2，腰圍(WC)(88.12±10.24)cm。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①有典型的糖尿病癥狀(三多一少)加隨機(jī)血糖檢測(cè)≥11.1 mmol/L，或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或服糖負(fù)荷2 h血糖≥11.1 mmol/L[5]，具備以上一條即可；②肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且排除乙醇濫用等可導(dǎo)致肝脂肪變的其他病因，或者肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③符合肝腎陰虛型NAFLD的診斷：脅肋隱痛、口渴欲飲、腰酸乏力、潮熱心煩、舌紅苔少及脈沉細(xì)或細(xì)數(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有藥物性、病毒性、肝豆?fàn)詈俗冃愿尾〉瓤赡軐?dǎo)致脂肪肝的疾?。虎谟酗嬀剖?，折合乙醇量：男性≥140g/周，女性≥70g/周；③近期準(zhǔn)備妊娠、或正處于妊娠期以及正在哺乳期的婦女；④合并有嚴(yán)重的其他糖尿病并發(fā)癥；⑤對(duì)所用藥物過(guò)敏者；⑥不能友好合作者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組:在一般治療的基礎(chǔ)上采用格華止(鹽酸二甲雙胍片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g/片)口服治療，2片/次，2次/d，連續(xù)治療12周。

2.2 聯(lián)用組：患者在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上采用一貫煎合六味地黃湯加減口服治療，處方主要為生地黃、麥冬、山藥各12 g，南沙參、當(dāng)歸、枸杞子、山茱萸、五味子各9 g，川楝子5 g，地骨皮、丹皮、澤瀉各6 g等，并隨證加減。上述處方加水1.5 L煎煮至300 ml，3劑/d，分早中晚服用，連續(xù)治療12周。

3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后的脅肋隱痛、口渴欲飲、腰酸乏力、潮熱心煩、舌紅苔少及脈象等中醫(yī)證候分級(jí)量化積分差異，均按無(wú)、輕、中、重度分別計(jì)0、1、2、3分。比較兩組患者治療前后的血糖指標(biāo)(FPG、HbA1c、2hPG)、血脂指標(biāo)(TG、TC)及肝功能指標(biāo)(ALT、AST、GGT、ALP、TBil)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對(duì)兩組患者治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子[內(nèi)皮素-1(ET-1)、血清非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)及細(xì)胞間粘附因子-1(sICAM-1)水平]進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)內(nèi)皮功能評(píng)估指數(shù)(RHI)及肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能(FMD)進(jìn)行檢測(cè)[7-8]。比較兩組患者治療后的T2DM療效、NAFLD療效差異以及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。采用患者報(bào)告結(jié)局量表(PRO量表)[9]、慢性肝病問(wèn)卷量表(CLDQ)[10]與健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)對(duì)兩組患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)并比較。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①血糖控制良好：空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，糖化血紅蛋白4.0%～6.0%；②血糖控制一般：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白6.0%～6.5%。

NAFLD療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：治療后肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，肝臟B超檢查顯示脂肪肝治愈；②有效：治療后肝功能指標(biāo)下降到治療前的2/3以下，肝臟B超檢查顯示肝回聲嚴(yán)重程度改善一級(jí)；③無(wú)效：治療后肝功能指標(biāo)下降未達(dá)治療前的2/3，肝臟B超檢查顯示肝回聲無(wú)變化甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

結(jié) 果

1 兩組中醫(yī)證候分級(jí)量化積分比較 由表1可知，聯(lián)用組治療后脅肋隱痛、口渴欲飲、腰酸乏力、潮熱心煩、舌紅苔少及脈象等中醫(yī)證候積分與對(duì)照組治療后相比亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

2 兩組血糖血脂水平比較 由表2可知，聯(lián)用組治療后的血糖指標(biāo)(FPG、HbA1c、2hPG)和血脂指標(biāo)(TG、TC)水平均顯著低于對(duì)照組治療后各指標(biāo)值(P<0.05)。

3 兩組肝功能指標(biāo)水平比較 由表3可知，聯(lián)用組治療后的肝功能指標(biāo)ALT、AST、GGT、ALP及TBil水平與對(duì)照組治療后相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

4 兩組血管內(nèi)皮功能檢測(cè)比較 由表4可知，聯(lián)用組治療后的血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子ET-1、ADMA、sICAM-1水平顯著低于對(duì)照組治療后的各血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子水平，且聯(lián)用組治療后的血管內(nèi)皮功能的FMD、RHI顯著高于對(duì)照組治療后上述兩指標(biāo)水平(P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候分級(jí)量化積分比較(分)

注：與同組治療前比較，▲P<0.05；組間治療后相比較，△P<0.05

表2 兩組治療前后血糖和血脂水平比較

注：與同組治療前比較，▲P<0.05；組間治療后相比較，△P<0.05

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

注：與同組治療前比較，▲P<0.05；組間治療后相比較，△P<0.05

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能檢測(cè)比較

注：與同組治療前比較，▲P<0.05；組間治療后相比較，△P<0.05

5 兩組臨床療效比較 經(jīng)12周的治療后，治療組療效86.67%，聯(lián)用組88.52%,兩組治療后的糖尿病療效無(wú)顯著差異(χ2=0.096，P=0.757)。而聯(lián)用組患者的NAFLD療效為93.44%，顯著高于對(duì)照組75.00%(χ2=7.772，P=0.005)。

6 不良反應(yīng) 對(duì)照組有1例胃脹，2例腹瀉，1例腹部不適及1例頭痛發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率8.33%；聯(lián)用組則有1例惡心嘔吐，3例腹瀉及2例腹部不適發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率9.84%，兩組患者無(wú)顯著差異(χ2=0.083，P=0.774)。

7 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較 見(jiàn)表5。聯(lián)用組患者治療后的各生活質(zhì)量量表(PRO評(píng)分、CLDQ 評(píng)分及SF-36評(píng)分)評(píng)分均顯著高于對(duì)照組治療后的各量表評(píng)分(P<0.05)。

表5 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較(分)

注：與同組治療前比較，▲P<0.05；組間治療后相比較，△P<0.05

討 論

有研究報(bào)道[11]，糖尿病、高血壓、肥胖、血脂異常、氧化應(yīng)激、慢性炎癥反應(yīng)等是發(fā)生非酒精性脂肪肝(NAFLD)的危險(xiǎn)因素。且NAFLD在T2DM人群中具有高患病率的特點(diǎn)。目前NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，其中“二次打擊”理論是目前被國(guó)際上醫(yī)學(xué)研究者多普遍接受的理論，即胰島素抵抗、氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化是NAFLD發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。另有研究報(bào)道[12]，NAFLD可使T2DM的血糖更難控制，顯著增加T2DM患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，二者在病情上互相促進(jìn)，能加重患者的病情和增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，T2DM合并NAFLD的有效治療刻不容緩。

有研究報(bào)道[13]，二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD能夠有效改善血糖、胰島素抵抗，有效改善脂肪肝，且安全性良好。目前單用二甲雙胍治療NAFLD的療效有一定局限性，不少臨床研究均嘗試采用中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療T2DM合并NAFLD，且療效顯著。

有中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為[14]，T2DM合并NAFLD發(fā)病多與肝脾腎等臟器密切相關(guān)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，虛實(shí)夾雜，以陰虛(多為肝腎陰虛)為致病之本，以痰瘀、濁毒阻滯為發(fā)病之標(biāo)，故治療當(dāng)以滋養(yǎng)肝腎之陰為主。一貫煎為滋養(yǎng)肝陰第一良藥；六味地黃湯主治肝腎陰虛、肝腎不足、真陰虧損等癥。本研究采用一貫煎合六味地黃湯加減治療T2DM合并NAFLD，處方組成主要為生地黃、南沙參、當(dāng)歸、枸杞子、川楝子、麥冬、山茱萸、地骨皮、丹皮、澤瀉、五味子、山藥，其余隨證加減。方中生地黃為君藥，養(yǎng)肝益腎，滋水涵木；當(dāng)歸、枸杞子、山茱萸、山藥益精血、補(bǔ)肝腎，共為臣藥，以增生地黃補(bǔ)肝腎之功；陰虛多伴脾氣虛，故以南沙參替北沙參，合以麥冬養(yǎng)陰和補(bǔ)脾肺之氣并舉；陰虛易致虛火上炎，以地骨皮、丹皮、澤瀉傾瀉肝腎虛火；五味子養(yǎng)肝止痛，以緩脅肋隱痛之證，合用川楝子以增泄熱止痛之效，共為佐使。諸藥合用，共奏養(yǎng)肝益腎之功。

有研究報(bào)道[15]，T2DM合并NAFLD患者與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)，且NAFLD的發(fā)生是血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的預(yù)測(cè)標(biāo)志。故本研究通過(guò)對(duì)T2DM合并NAFLD患者血管內(nèi)皮功能的考察以便對(duì)臨床療效進(jìn)行深入確證。

本研究研究結(jié)果提示一貫煎合六味地黃湯加減聯(lián)合格華止治療T2DM合并NAFLD能夠明顯提高臨床療效，改善中醫(yī)證候，調(diào)節(jié)血糖、血脂，改善肝功能和血管內(nèi)皮功能，安全性好，有利于提升生活質(zhì)量。