王向陽(yáng),樊 萍,樊橡偉△

1.陜西省咸陽(yáng)市婦幼保健院 (咸陽(yáng) 712000);2.陜西省咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院(咸陽(yáng) 712000)

結(jié)直腸癌是臨床死亡率及發(fā)病率均較高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，患者早期癥狀不典型，故超過(guò)18 %的患者確診時(shí)已出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，此時(shí)患者治療難度大、生存質(zhì)量低且預(yù)后較差[1]。目前，臨床對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療多以肝段或楔形切除術(shù)、射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞化療及全身化療為主，其中肝段或楔形切除術(shù)是最佳治療方法，但對(duì)于老年患者而言，常因自身體質(zhì)較差，或伴有基礎(chǔ)疾病而無(wú)法接受常規(guī)手術(shù)治療[2]。對(duì)于該部分無(wú)法耐受手術(shù)的老年患者，臨床則多采用射頻消融對(duì)其進(jìn)行治療，但常規(guī)射頻消融存在著對(duì)直徑較大病灶消融不充分等不足，尚需要進(jìn)行優(yōu)化[3]。多點(diǎn)扇形立體定位單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)具有安全可靠、熱傳導(dǎo)快、肝組織不碳化及治療時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，可有效消融體積較大的腫瘤病灶[4]。大量臨床研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥與常規(guī)西醫(yī)學(xué)手段聯(lián)合用于多種惡性腫瘤的治療常較單一西醫(yī)治療具有更優(yōu)的療效[5]。參丹散結(jié)膠囊具有理氣化痰、益氣健脾等功效，常用于肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌及非小細(xì)胞肺癌的輔助治療[6]。為此，本課題組觀察了參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合多針扇形立體定位單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)治療老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果，期望為探討該疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療方法提供依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 選取2012年1月至2015年1月我院收治的224例老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者納入本研究，并采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組112例。觀察組男性58例，女性54例;平均年齡(63.5±3.7)歲;平均病程(1.3±0.4)年;TNM分期:I期41例，II期46例，III期25例。對(duì)照組男性57例，女性55例；平均年齡(64.8±4.1)歲；平均病程(1.4±0.2)年；TNM分期:I期39例，II期47例，III期26例。兩組患者一般情況及KPS評(píng)分，平均年齡，肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目，原發(fā)灶分化情況，疾病分期，肝轉(zhuǎn)移病灶大小，基礎(chǔ)疾病，原發(fā)灶位置均基本一致(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)影像學(xué)與病理學(xué)檢查結(jié)果，診斷為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者；②年齡在60～75歲之間的老年患者；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，且KPS評(píng)分≥70分的患者；④無(wú)法耐受常規(guī)手術(shù)治療的患者;⑤參與本研究前未接受其他治療的初治患者；⑥有可測(cè)量病灶且病灶直徑小于7 cm的患者；⑦我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本人同意參與本項(xiàng)目研究，并簽署知情同意書(shū)的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有胰腺癌、膽囊癌、胃癌等其他類型惡性腫瘤的患者；②合并患有嚴(yán)重風(fēng)濕性心臟病、重度心力衰竭、嚴(yán)重腦梗死及腦出血等嚴(yán)重心腦血管疾病的患者；③合并患有嚴(yán)重精神分裂癥、嚴(yán)重抑郁癥及嚴(yán)重焦慮癥等精神疾病的患者；④合并患有阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的患者；⑤合并患有乙型肝炎、肝硬化及慢性腎衰竭等嚴(yán)重肝腎疾病的患者；⑥藥物過(guò)敏的患者；⑦存在嚴(yán)重凝血障礙等射頻消融禁忌癥的患者；⑧出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：治療前，采用常規(guī)超聲法對(duì)患者病灶進(jìn)行探測(cè)及定位，設(shè)計(jì)腫瘤類球形立體模型，并根據(jù)立體模型合理設(shè)計(jì)患者的穿刺線路，根據(jù)病灶的大小,分別設(shè)計(jì)2針?lè)ā?針?lè)?針?lè)ㄖ委熮D(zhuǎn)移灶直徑<3 cm、轉(zhuǎn)移灶直徑3～5 cm及轉(zhuǎn)移灶直徑>5 cm的患者，使穿刺布針呈扇形。

兩組患者均進(jìn)行多針扇形立體定位單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)治療：轉(zhuǎn)移灶位于Ⅵ、Ⅶ段的患者均取左側(cè)臥位，而轉(zhuǎn)移灶位于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段的患者均取仰臥位，采用1 %利多卡因?qū)δ[瘤直徑<3.0 cm的患者進(jìn)行局部麻醉，采用硬膜外麻醉法對(duì)腫瘤直徑≥3.0 cm的患者進(jìn)行局部麻醉。麻醉后，根據(jù)患者病灶的大小及預(yù)先設(shè)計(jì)的個(gè)體化治療方案,經(jīng)導(dǎo)向器將射頻電極穿刺到病灶中心，依次將冷循環(huán)泵與射頻發(fā)生器開(kāi)啟，并加大射頻發(fā)生器功率使病灶局部溫度迅速增高，冷循環(huán)泵則應(yīng)持續(xù)的將冰水泵入電極內(nèi)置管中。射頻治療15 min后，對(duì)患者進(jìn)行超聲造影檢查，以判斷病灶是否完全滅活，若滅活不完全，則需重復(fù)以上操作，直至徹底滅活。射頻消融結(jié)束時(shí)，應(yīng)緩慢的退出電極,并使針道凝固,以防止針道出血及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,最后關(guān)閉射頻儀及冷循環(huán)水泵。術(shù)后采用常規(guī)護(hù)肝、保肝、抗感染及補(bǔ)液等支持治療。采用DA-3D型彩超儀,探頭頻率設(shè)置為3.5 MHz,配備經(jīng)皮穿刺導(dǎo)向器;VI9-02型冷循環(huán)射頻治療儀(美國(guó)博安達(dá)生物科技公司)，消融頻率設(shè)置為500 kHz，功率設(shè)置為100 W，射頻電極長(zhǎng)度15.0 cm，裸露尖端部分2.0 cm;單點(diǎn)消融時(shí)間10 min/次，射頻電極治療溫度設(shè)置為70 ℃，1 次射頻有效區(qū)域直徑3.0 cm。術(shù)后1周開(kāi)始，口服給予等量安慰劑。

2.2 觀察組：術(shù)后1周開(kāi)始，給予參丹散結(jié)膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040121；規(guī)格：0.4 g/粒) 口服,藥物組成：人參、生黃芪、白術(shù)、雞內(nèi)金、瓜蔞、清半夏、厚樸、枳殼、郁金、丹參、全蝎、蜈蚣?？诜?3次/d，每次6粒。連續(xù)治療3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)

3.1 兩組肝功能指標(biāo)檢測(cè)：治療前及治療3個(gè)月后，分別取兩組患者靜脈血，分離血清，采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)其中總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)含量。

3.2 兩組免疫功能指標(biāo)檢測(cè)：治療前后，分別取兩組患者靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)其中CD3+及CD4+含量，采用單向瓊脂擴(kuò)散法檢測(cè)其中IgG、IgA及IgM含量。

3.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥觀察： 術(shù)后，對(duì)兩組患者的并發(fā)癥情況進(jìn)行密切觀察，主要指標(biāo)包括發(fā)熱、術(shù)后疼痛、術(shù)后感染、出血、胸腔積液、黃疸及腹水等。

3.4 兩組遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)： 治療后，對(duì)兩組患者進(jìn)行為期3年的隨訪工作，隨訪方式為電話隨訪，隨訪頻率為3個(gè)月。隨訪時(shí)除仔細(xì)詢問(wèn)患者疾病恢復(fù)情況之外，同時(shí)還需督促患者保持充足睡眠、良好心態(tài)及健康作息方式等，觀察患者1年生存率、3年生存率，無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)，其中PFS是指治療開(kāi)始至全身任何部位出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展所經(jīng)歷的時(shí)間，OS則是指從治療開(kāi)始至患者死亡的時(shí)間。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)月后，根據(jù)《實(shí)體腫瘤近期療效的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》[8]對(duì)兩組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，本研究中療效等級(jí)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總數(shù)×100%，客觀緩解率=(CR+PR)/總數(shù)×100%。

結(jié) 果

1 兩組近期療效比較 見(jiàn)表1。兩組患者均順利完成多針扇形立體定位單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)治療，術(shù)中未出現(xiàn)大出血及死亡等嚴(yán)重后果。3個(gè)月的治療期內(nèi)，觀察組出現(xiàn)6例病例脫落，其中1例為患者自行更改治療方案、2例為患者自愿退出、2例為患者不配合治療、1例為患者中斷治療，有效病例106例；對(duì)照組出現(xiàn)7例病例脫落，3例為患者自行更改治療方案、2例為患者自愿退出、2例為患者不配合治療，有效病例105例。治療后，觀察組客觀緩解率及疾病控制率分別為67.9 %和87.7 %，均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 兩組肝功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。治療前，兩組TBIL、ALP、ALT及AST均基本一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組上述肝功能指標(biāo)均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組近期療效比較[例(%)]

注：與觀察組比較，△P<0.05

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較

注：同組內(nèi)與治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，☆P<0.05

3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。治療前，兩組CD3+、CD4+、IgG、IgA及IgM均基本一致(P>0.05)。治療后，兩組上述指標(biāo)則均顯著增高，且觀察組均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

4 兩組并發(fā)癥比較 見(jiàn)表4。治療后，兩組發(fā)熱、術(shù)后疼痛、術(shù)后感染、出血、胸腔積液、黃疸及腹水等并發(fā)癥發(fā)生率均無(wú)明顯差異(P>0.05)。

5 兩組遠(yuǎn)期療效比較 見(jiàn)表5。遠(yuǎn)期療效觀察結(jié)果顯示，觀察組1年生存率、3年生存率、PFS及OS均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

注：同組內(nèi)與治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，☆P< 0.05

表4 兩組并發(fā)癥比較[例(%)]

注：兩組間總并發(fā)癥比較，P>0.05

表5 兩組遠(yuǎn)期療效比較

注：與觀察組比較，△P<0.05

討 論

結(jié)直腸癌是老年人群中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高居全部胃腸道腫瘤的第二位，肝臟轉(zhuǎn)移是該疾病的治療難點(diǎn)，亦是造成患者死亡的最常見(jiàn)原因之一，未得到有效治療的老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者五年生存率不足13%，而中位PFS僅為6.7個(gè)月，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[9]。目前，手術(shù)切除是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選方法，但由于老年患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)常已處于晚期階段，病情復(fù)雜，且患者體質(zhì)較差，多合并其他嚴(yán)重疾病，故超過(guò)87 %的老年患者無(wú)法接受手術(shù)治療[10]。因此，如何對(duì)該部分無(wú)法耐受手術(shù)的老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者展開(kāi)行之有效的治療是廣大臨床醫(yī)師亟需解決的重大課題。

研究結(jié)果表明，常規(guī)射頻消融時(shí)若電極周?chē)臏囟冗^(guò)高時(shí),腫瘤病灶可出現(xiàn)碳化及結(jié)痂,引起局部電阻抗增高,并導(dǎo)致透熱性降低等后果，嚴(yán)重影響治療效果[11]。單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)是近年來(lái)臨床常用的新型轉(zhuǎn)移性肝癌治療方法，該方法通過(guò)在電極中添加供冰鹽水進(jìn)出的溫度探測(cè)器及微管，在治療過(guò)程中流動(dòng)的冰鹽水可有效改善電極溫度過(guò)高,防止電極周?chē)M織電阻抗異常[12]。常規(guī)單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)多采用單針治療，盡管該治療方法較為簡(jiǎn)單高效，但仍存在著部分患者消融不完全，尤其是對(duì)于直徑大于5 cm的病灶治療效果較差，還需要對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化[13]。多針扇形交叉立體定位單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)是在單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)基礎(chǔ)上的一種改良型治療方法，通過(guò)多針穿刺設(shè)計(jì)扇形消融范圍，在最大程度消融病灶的同時(shí)保證患者肝臟的正常功能[14]。近年來(lái)最新研究結(jié)果表明，多針扇形交叉立體定位單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)治療直徑大于5 cm的病灶時(shí)完全消融率高達(dá)100%，遠(yuǎn)高于常規(guī)射頻消融的45%，而對(duì)于直徑不足5 cm的病灶，對(duì)于治療轉(zhuǎn)移性肝癌具有重要意義[15]。此外，射頻消融治療后壞死的病灶是一類有效的腫瘤疫苗,可有效刺激機(jī)體特異性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答作用，引起免疫功能指標(biāo)含量的變化，而射頻消融將肝臟中腫瘤細(xì)胞殺滅后，可造成肝臟自身的代償作用，促進(jìn)肝臟的自我修復(fù)功能，最終改善患者肝臟功能[16]。本研究中僅采用多針扇形交叉立體定位單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)治療的對(duì)照組患者治療后免疫功能明顯增高，且肝功能治療均明顯降低，亦證實(shí)了上述結(jié)果。

大量臨床研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤不僅可有效維持患者內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，還能夠充分調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的抗腫瘤因素，對(duì)于提高患者免疫功能，改善生活質(zhì)量，緩解患者的痛苦等方面均具有重要意義[17-19]。參丹散結(jié)膠囊是一種臨床常用的抗腫瘤中藥制劑，主要由丹參、郁金、全蝎、厚樸、人參、瓜蔞、白術(shù)、黃芪、雞內(nèi)金、半夏、枳殼及蜈蚣等藥材所組成，具有活血祛瘀、理氣化痰及益氣健脾等功效，臨床常用于肝癌、結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)癌、非小細(xì)胞肺癌及乳腺癌等惡性腫瘤的治療[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后客觀緩解率及疾病控制率均顯著高于對(duì)照組，而各項(xiàng)肝功能指標(biāo)及免疫功能指標(biāo)改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且1年生存率、3年生存率、PFS及OS均顯著高于對(duì)照組，提示參丹散結(jié)膠囊可有效提高患者治療效果，改善肝臟功能及免疫功能、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但對(duì)于改善術(shù)后并發(fā)癥則并無(wú)明顯作用。

綜上所述，利用參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合多針扇形立體定位單極冷循環(huán)射頻消融術(shù)治療老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效較好，可有效改善患者肝功能、提高患者免疫功能、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，值得進(jìn)行深入研究。然而本研究對(duì)藥物具體作用機(jī)制探討不清楚，后期還需要進(jìn)行深入研究。