張牧秋 古俊楠 劉瑜 王建強(qiáng) 李超

摘要：心房顫動(dòng)合并急性冠脈綜合征的發(fā)病率逐年增高，其治療方案越來越受到人們的關(guān)注。由于冠脈血栓和房顫血栓的形成機(jī)制不同，因此抗栓治療的難點(diǎn)在于如何平衡出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)，以減少并發(fā)癥的發(fā)生。近年來，新型口服抗凝藥物的上市為抗栓治療提供了新的思路，本文將對(duì)新型口服抗凝藥物在房顫合并急性冠脈綜合征患者抗栓治療方面的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：心房顫動(dòng);急性冠脈綜合征;新型口服抗凝藥

中圖分類號(hào)：R541.4;R541.75? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.010

文章編號(hào)：1006-1959（2019）13-0028-04

Abstract：The incidence of atrial fibrillation complicated with acute coronary syndrome has increased year by year， and its treatment plan has attracted more and more attention. Because of the different mechanisms of coronary thrombosis and atrial fibrillation， the difficulty in antithrombotic therapy is how to balance the risk of bleeding and thrombosis to reduce the incidence of complications. In recent years， the launch of new oral anticoagulant drugs has provided new ideas for antithrombotic therapy. This article will review the related research on new oral anticoagulant drugs in the treatment of atrial fibrillation with antithrombotic therapy in patients with acute coronary syndrome.

Key words：Atrial fibrillation;Acute coronary syndrome;New oral anticoagulants

冠心?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）是目前臨床上最為常見的心血管疾病，而房顫是我國最常見的心律失常性疾病。隨著老年人口不斷增長(zhǎng)，冠心病并發(fā)房顫患者數(shù)量不斷增加[1]。6%～21%的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者伴有心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF），而在冠心病接受選擇性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，5%～8%的患者合并有房顫[2-5]。在急性冠脈綜合征合并房顫的患者中，既需要抗凝藥物預(yù)防卒中，又需要雙聯(lián)抗血小板藥物（DAPT）預(yù)防冠脈血栓事件的發(fā)生。但在服用抗凝藥物的同時(shí)服用雙重抗血小板藥物（三聯(lián)療法）會(huì)導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。因此如何平衡這類患者出血與缺血風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)防缺血或出血并發(fā)癥是備受關(guān)注的問題。目前，新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACS）對(duì)于房顫合并急性冠脈綜合征患者的作用越來越受到人們關(guān)注，許多大型試驗(yàn)也隨之開展。本文主要綜述近期發(fā)表的NOACS大型臨床試驗(yàn)以及國際間的專家共識(shí)和指南，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 NOACS的作用機(jī)制

NOACS分為兩大類，分別是直接凝血酶（因子Ⅱa）抑制劑（達(dá)比加群）和直接因子Xa抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班）。與華法林相比，這些NOACS具有可預(yù)測(cè)的藥物動(dòng)力學(xué)特征，并且不需要常規(guī)的抗凝血?jiǎng)┍O(jiān)測(cè)。達(dá)比加群在經(jīng)過嚴(yán)格的Ⅲ期臨床試驗(yàn)后，美國食品藥品管理局（FDA）2010年批準(zhǔn)其上市，以預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中。之后，利伐沙班和阿哌沙班分別在2011年和2012年獲得批準(zhǔn)上市，依多沙班則在2015年獲得了FDA的批準(zhǔn)[6]。

1.1達(dá)比加群? 達(dá)比加群以高親和力和特異性結(jié)合凝血酶，抑制結(jié)合纖維蛋白的凝血酶和未結(jié)合的凝血酶。與利伐沙班和阿哌沙班不同，達(dá)比加群酯是一種口服前體藥物，通過腸道，血漿和肝臟中普遍存在的非特異性酯酶快速吸收并完全水解為活性分子達(dá)比加群[7， 8]。

1.2依多沙班、利伐沙班及阿哌沙班? 依多沙班、利伐沙班和阿哌沙班是高特異性、直接抑制因子Xa的口服藥物，對(duì)Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物均有強(qiáng)效的抑制作用。同時(shí)利伐沙班對(duì)因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。

2 NOACS臨床試驗(yàn)

2.1房顫患者PCI術(shù)后抗栓方案選擇? 由于房顫患者PCI術(shù)后抗栓的特殊性，需要慎重衡量二聯(lián)方案（氯吡格雷+口服抗凝藥）或三聯(lián)方案（氯吡格雷+阿司匹林+口服抗凝藥）。前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究WOEST實(shí)驗(yàn)通過為期1年的觀察，比較了二聯(lián)方案與三聯(lián)方案的安全性和有效性，結(jié)果表明二聯(lián)治療（無阿司匹林）與三聯(lián)治療相比可顯著減少出血并發(fā)癥，且不會(huì)增加血栓事件的發(fā)生率[9]。提示對(duì)于房顫患者在PCI術(shù)后，采用二聯(lián)抗栓方案是比較理想的選擇。但WOEST實(shí)驗(yàn)存在一定的局限性，主要在于該研究?jī)H納入了573例患者，樣本量過少，且僅隨訪了1年，時(shí)間較短，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察。Oscar ？魻等[10]納入了263例患者進(jìn)行了以醫(yī)院為基礎(chǔ)的回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果證實(shí)三聯(lián)療法和二聯(lián)療法的栓塞率和出血率相似，雖然樣本量小的問題仍然存在，但對(duì)于二聯(lián)療法的有效性和安全性仍提供了有力佐證。類似實(shí)驗(yàn)與上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似[11， 12]，提示二聯(lián)療法是房顫患者PCI術(shù)后抗栓方案的更優(yōu)選擇。然而，由于上述試驗(yàn)沒有使用新型抗凝藥，因此并不能確定新型抗凝藥與氯吡格雷和（或）阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用的效果。

2.2 NOACS在房顫患者合并ACS或PCI的抗栓方案中的應(yīng)用? 隨著NOACS的優(yōu)勢(shì)逐漸為人們所重視，圍繞NOACS用于房顫患者時(shí)的安全性和有效性展開大量試驗(yàn)。較早進(jìn)行相關(guān)研究的大型試驗(yàn)ROCKET-AF試驗(yàn)比較了在高危房顫患者中使用利伐沙班和華法林的效果，結(jié)果表明利伐沙班組的血栓栓塞事件發(fā)生率較華法林組降低，且利伐沙班組顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率顯著降低，證實(shí)了利伐沙班的有效性和安全性，為其在高?；颊咧械膽?yīng)用優(yōu)勢(shì)提供了證據(jù)[13]。類似的大型試驗(yàn)如RE-LY試驗(yàn)[14]、ARISTOTLE試驗(yàn)、ENGAGE-AF試驗(yàn)[15]均證實(shí)了達(dá)比加群、阿哌沙班、依度沙班在房顫患者中的安全性和有效性，為個(gè)體化的房顫抗栓治療方案提供選擇依據(jù)。

目前，NOACS的安全性和有效性已得到證實(shí)，華法林的諸多弊端引發(fā)了是否能使用NOACS取而代之的討論。而由于房顫患者合并ACS或PCI術(shù)后的抗栓方案存在其特殊性，更加引起重視，國際上出現(xiàn)了眾多大型多中心、隨機(jī)開放性試驗(yàn)來比較NOACS和華法林在房顫患者PCI術(shù)后抗栓方案的安全性和有效性，如PIONEER AF-PCI試驗(yàn)[16]證實(shí)了含有利伐沙班實(shí)驗(yàn)組的嚴(yán)重出血事件發(fā)生率均低于含有OAC的三聯(lián)治療組，而血栓事件發(fā)生率（心血管死亡率、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)）相似。同樣，RE-DUAL PCI 實(shí)驗(yàn)[17]是基于RE-LY實(shí)驗(yàn)之后針對(duì)達(dá)比加群在房顫患者PCI術(shù)后抗栓治療進(jìn)行的深入研究，其人群定位更為明確，結(jié)果顯示達(dá)比加群二聯(lián)療法的主要出血事件均低于傳統(tǒng)三聯(lián)療法，而血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)與三聯(lián)療法基本一致。但上述實(shí)驗(yàn)均存在其局限性，即暫時(shí)無法準(zhǔn)確評(píng)估NOACS與華法林相比的有效性，并且RE-DUAL PCI 實(shí)驗(yàn)由于分組的設(shè)計(jì)性問題，難以證明其出血性的減少是由于在方案中使用了NOACS還是由于舍棄了阿司匹林，因此需要進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)計(jì)方案進(jìn)行研究。

在優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的基礎(chǔ)上，國際上最新開展了具有開放性、2×2析因設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，即AUGUSTUS試驗(yàn)，析因設(shè)計(jì)排除了阿司匹林對(duì)結(jié)論的干擾作用。該實(shí)驗(yàn)證明了在房顫合并ACS患者中，阿哌沙班+p2y12抑制劑的方案比傳統(tǒng)三聯(lián)療法出血率顯著降低，且缺血事件發(fā)生率沒有明顯升高[18]。其結(jié)果與北美共識(shí)推薦在目標(biāo)人群中使用NOACS加P2Y12抑制劑的療法是相符的，而與歐洲指南中推薦傳統(tǒng)三聯(lián)療法相悖。盡管試驗(yàn)的設(shè)計(jì)有所改進(jìn)，后續(xù)的同類型大型試驗(yàn)如ENTRUST-AF PCI實(shí)驗(yàn)[19]等也在持續(xù)進(jìn)行中，但這些實(shí)驗(yàn)的缺點(diǎn)一致，即其樣本量還不足以檢測(cè)出各組缺血事件結(jié)果的差異性，這些差異性雖然細(xì)微，但在臨床上也有可能具有潛在的臨床重要意義。為了彌補(bǔ)這一不足需要更大的樣本量、資金投入和患者管理監(jiān)測(cè)力度，這在當(dāng)前暫時(shí)難以解決，但上述試驗(yàn)結(jié)論對(duì)于NOACS在房顫患者合并ACS或PCI術(shù)后的使用仍具有重要的提示意義。

目前的試驗(yàn)基本都證實(shí)了在房顫合并ACS或PCI術(shù)后患者的抗栓方案中，使用NOACS代替華法林安全性更高。雖然其有效性難以得到明確的驗(yàn)證，但與華法林受到多種因素影響、需要隨時(shí)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)等缺點(diǎn)相比，在無禁忌證的前提下，使用NOACS應(yīng)當(dāng)成為更優(yōu)選擇。

3房顫抗凝治療及NOACS的使用推薦

3.1非維生素K拮抗口服抗凝劑的優(yōu)勢(shì)及局限性? ? 非維生素K拮抗口服抗凝劑作為一種新型的NOACS，近年來逐漸成為各大房顫指南和共識(shí)首選的抗凝藥物。相比于OAC，NOACS具有治療更方便，波動(dòng)范圍小，起效快，半衰期短，與藥物和飲食相互作用少，不需要抗凝監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)[20， 21]。在出血風(fēng)險(xiǎn)方面，2018 EHRA指南和2019AHA指南共同表明含有NOACS的二聯(lián)治療比含有OAC的二聯(lián)治療出血風(fēng)險(xiǎn)少[8， 22， 23]。與此同時(shí)，2018ESC指南表明對(duì)于需要抗凝和抗血小板治療的非瓣膜性房顫患者，NOAC優(yōu)于VKA[24， 25]。至于使用NOACS產(chǎn)生的支架內(nèi)血栓或者是系統(tǒng)性血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)目前還難以評(píng)估，需要進(jìn)一步的證據(jù)。

達(dá)比加群和利伐沙班對(duì)機(jī)體腎功能有一定影響，因?yàn)榇蟛糠諲OACs通過腎臟排泄，少量通過肝臟代謝，即使是肝腎雙通道排泄的利伐沙班，在使用時(shí)也會(huì)使肝腎負(fù)擔(dān)增加，因此肝腎功能不全患者在使用NOACS時(shí)需要仔細(xì)評(píng)估，謹(jǐn)慎用藥。阿哌沙班對(duì)腎功能影響較少，近期有試驗(yàn)表明可以用于尿毒癥患者，但國內(nèi)CFDA沒有批準(zhǔn)上市。

3.2各國指南推薦的房顫合并ACS的抗栓治療方案? 大多數(shù)共識(shí)默認(rèn)房顫合并ACS在PCI術(shù)后的初始抗栓治療方案為三聯(lián)治療。EHRA、ESC、亞太共識(shí)均認(rèn)為對(duì)于大多數(shù)患者而言，應(yīng)考慮應(yīng)用包括口服抗凝藥、阿司匹林和氯吡格雷的三聯(lián)抗栓治療1～6個(gè)月[22-24]。

對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)極高的患者，EHRA認(rèn)為雙聯(lián)療法可以從出院時(shí)開始考慮并持續(xù)1年，然后單獨(dú)使用OAC長(zhǎng)期治療。而ESC建議選擇二聯(lián)抗栓藥物治療3～6個(gè)月，之后單獨(dú)使用口服抗凝藥進(jìn)行長(zhǎng)期治療[23]。

對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)，高缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者，EHRA、ESC和亞太共識(shí)認(rèn)為三聯(lián)療法仍為PCI術(shù)后第1個(gè)月的初始治療，北美推薦的時(shí)間為4～6周，因?yàn)檫@是支架內(nèi)血栓形成的高危時(shí)期。而后使用雙聯(lián)療法持續(xù)到PCI術(shù)后12個(gè)月，再單獨(dú)使用口服抗凝藥維持治療[23-25]。Fiedler KA等[26]的ISAR-TRIPLE臨床試驗(yàn)與指南相符，該實(shí)驗(yàn)?zāi)康臑檠芯克幬锵疵撝Ъ苤踩胄g(shù)后需要口服抗凝的患者的三聯(lián)治療持續(xù)時(shí)間，該研究包含了614例植入藥物洗脫支架的患者，將其分為兩組，兩組患者同時(shí)服用阿司匹林和OAC，分別服用6個(gè)月、6周的氯吡格雷。結(jié)果表明兩組患者的缺血終點(diǎn)無顯著性差異[12（4.0%）vs.13（4.3%）];HR：0.93;95%CI：0.43～2.05;P=0.87），出血終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也無顯著差異[16（5.3%） vs.12（4.0%）];HR：1.35;95%CI：0.64～2.84;P=0.44）。該實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)綜合考慮死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成及大出血等作為實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，6周的三聯(lián)療法與6個(gè)月相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示臨床醫(yī)師在選擇較短或較長(zhǎng)的三聯(lián)療法時(shí)，應(yīng)權(quán)衡缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)極低的患者，EHRA認(rèn)為根據(jù)臨床情況，三聯(lián)療法可延長(zhǎng)至3～6個(gè)月，而后使用雙聯(lián)療法持續(xù)到PCI術(shù)后12個(gè)月，再單獨(dú)使用口服抗凝藥維持治療[23]。

對(duì)于栓塞風(fēng)險(xiǎn)低（CHA2DS2-VASc評(píng)分為0～1分的患者），北美共識(shí)認(rèn)為可以選擇雙聯(lián)抗血小板治療方案，并應(yīng)隨著時(shí)間的推移重新考慮抗凝適應(yīng)癥[22]。

3.3 P2Y12抑制劑選擇的指南推薦? 大多數(shù)共識(shí)提到在三聯(lián)療法中，p2y12抑制劑均推薦選擇氯吡格雷[22， 23， 25， 27]。Sarafoff N等[28]的一項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷三聯(lián)療法相比，普拉格雷三聯(lián)療法與心肌梗塞（TIMI）主要或輕微出血事件中溶栓治療的發(fā)生率較高有關(guān)。Jackson LR等[29]的TRANSLATE-ACS研究證明，急性心梗PCI術(shù)后抗栓時(shí)，使用普拉格雷的三聯(lián)療法與使用氯吡格雷的三聯(lián)療法相比，出血事件發(fā)生率更高（39.0% vs.24.4%，adjusted IRR：2.37，95%CI：1.36～4.15;P=0.003）。同時(shí)，替卡格雷和普拉格雷與NOACS聯(lián)合使用的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚，因此不推薦使用[23， 25]。

4總結(jié)

自NOACS（達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班、依多沙班）陸續(xù)上市，因其相較VKA的多種優(yōu)勢(shì)，引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。在最新的房顫推薦指南中，NOACS受到了臨床的青睞，其已被證明是AF患者VKA治療的有吸引力的替代品，其安全性優(yōu)于華法林，有關(guān)NOACS的獲益/風(fēng)險(xiǎn)的大型臨床試驗(yàn)也在持續(xù)開展，比如正在進(jìn)行的ENTRUST-AF PCI實(shí)驗(yàn)。未來仍需要大量的臨床試驗(yàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)來證明其聯(lián)合方案的有效性，以及伴隨使用其他藥物時(shí)存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)。雖然NOACS降低了出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但所有藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)基本來自于歐美國家，缺乏國內(nèi)的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果，所以NOACS在中國人中的應(yīng)用評(píng)價(jià)還需進(jìn)一步研究證實(shí)。但綜合觀察各大指南的臨床推薦，除患有禁忌證以外的患者，NOACS已經(jīng)顯示出其優(yōu)越性，相信隨著研究的進(jìn)一步開展，關(guān)于NOACS研究的具體數(shù)據(jù)將會(huì)更豐富，問題也將逐一解決，NOACS的臨床實(shí)際應(yīng)用也會(huì)更廣泛。

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收稿日期：2019-5-4;修回日期：2019-5-14

編輯/成森