李尤 王子衛(wèi)

摘要：食管胃結(jié)合部腺癌（AEG）是近年來發(fā)病率迅速上升的一種惡性腫瘤，預(yù)后較差，生存結(jié)局不良。由于其特殊的解剖部位和獨特的生物學(xué)行為，目前人們對AEG的界定、病因、分型、分期、診斷、治療等各方面認識仍處于探索及過渡階段。國內(nèi)外對該疾病的診療指南規(guī)范經(jīng)過20多年的發(fā)展，依然存在許多爭議話題。本文總結(jié)歸納了AEG的相關(guān)問題，并對其及研究熱點進行綜述，旨在為臨床工作及試驗提供有益的啟示。

關(guān)鍵詞：食管胃結(jié)合部腺癌;分型;分期;爭議;外科手術(shù)

中圖分類號：R735? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.013

文章編號：1006-1959（2019）13-0039-07

Abstract：Esophageal and gastric junctional adenocarcinoma （AEG） is a malignant tumor with a rapid increase in incidence in recent years. The prognosis is poor and the survival outcome is poor. Due to its special anatomical location and unique biological behavior， people's understanding of AEG's definition， etiology， classification， staging， diagnosis， treatment and other aspects are still in the exploration and transition stage. After more than 20 years of development， the guidelines for the diagnosis and treatment of this disease at home and abroad， there are still many controversial topics. This paper summarizes the related issues of AEG， and summarizes its research hotspots， and strives to provide useful inspiration for clinical work and experiments.

Key words：Esophagogastric junction adenocarcinoma;Typing;Staging;Controversy;Surgery

過去幾十年，與遠端胃癌發(fā)病率下降相比，食管胃結(jié)合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的發(fā)病率逐年增加，特別是在發(fā)達國家，其上升趨勢明顯[1]。而中國、日本等亞洲國家中，AEG發(fā)病的上升程度則較歐美國家相對緩慢[2]。由于AEG的臨床病理特征不同于胃腺癌和食管鱗癌，本身具有不同的生物學(xué)屬性，在流行病學(xué)、分型分期、手術(shù)治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等方面，與胃癌和食管癌存在顯著差異。通常AEG的瘤體更大，更容易出現(xiàn)深層胃壁的浸潤、淋巴結(jié)與血行轉(zhuǎn)移，以及早期復(fù)發(fā)等情況，因此絕大多數(shù)患者出現(xiàn)臨床癥狀時往往病情已進展至中晚期，故生存結(jié)局不佳，這使得AEG已經(jīng)成為一個重要的臨床問題。而且，由于其獨特的解剖位置和特有的組織學(xué)類型，關(guān)于AEG的定義和解釋也一直比較混亂，命名的方式意見迥異[3，4]。因此針對上述爭議領(lǐng)域，現(xiàn)就其研究進展綜述如下。

1分型與比較

1.1分型? 近年來AEG的發(fā)病率不斷上升，但其病因仍不明確[5]?；谄湓诹餍胁W(xué)、遺傳學(xué)和預(yù)后等方面的特點，目前AEG被認為是一種獨立的疾病。根據(jù)人們在臨床實踐中的經(jīng)驗和最新專家共識[6]，AEG常常涉及或跨越食管胃結(jié)合部（esophagogastric junction，EGJ），但腫瘤中心到EGJ距離的測量，仍然存在不少困難。因此，國際上關(guān)于AEG的分類和賁門的定義，現(xiàn)有的共識也遠未達成[7]。而一個合適的、能被大眾普遍接受并使用的分類方法對任何疾病都是必須的，同時這也可以幫助人們充分認識疾病的病程演變特征，并制定最佳的治療策略。AEG最開始被人們定義為EGJ上下5 cm內(nèi)發(fā)生的惡性腫瘤，并首先由Siewert和Stein提出了一種臨床分型體系，將AEG分為三類：Ⅰ型，即食管遠端腺癌，其中心位于EGJ上方1～5 cm的遠端食管內(nèi);Ⅱ型，即真正意義上的賁門癌，腫瘤縱向跨越EGJ，其中心覆蓋EGJ上方1 cm至下方2 cm;Ⅲ型，即賁門下胃癌，其中心位于EGJ下方2～5 cm的近端胃以內(nèi)[8]。這種分型方法在1997年4月的慕尼黑第二屆國際胃癌大會上通過，并于過去20年普遍推廣，其臨床應(yīng)用有助于外科醫(yī)生對這種異質(zhì)性實體腫瘤進行較好的診療[9]。

1.2 AEG分型在東西方國家中的比較? 早在20世紀初，就有研究發(fā)現(xiàn)包括日本在內(nèi)的亞洲國家中，多數(shù)AEG為SiewertⅡ、Ⅲ型[11]。同樣西方國家Ⅱ、Ⅲ型也比Ⅰ型更為常見[12]。但與西方國家相比，東方國家的SiewertⅠ型AEG發(fā)病率更低，不超過5.0%[7]。據(jù)Kusano C等[13]報道，在日本，Ⅰ型大約僅占所有AEG發(fā)病的1%，而Ⅱ型AEG患者的數(shù)量卻在過去十年就增加了約2倍。學(xué)者Xiao WG等[14]、Yang H[15]等對中國AEG的發(fā)病報道也類似，其中Ⅰ型僅占約4%～5%。這可能是由于亞洲國家肥胖人群的分布較低、食管反流疾病少見、以及存在更高的Hp感染所致[10]。但由于Siewert分型所占比例及預(yù)后情況在東西方國家中存在明顯的不同，所以該分型方法是否適用于所有人種還有待進一步研究。

2病因

對于AEG的致病因素和發(fā)病機制，80%以上的Ⅰ型AEG在胃鏡或術(shù)后標本上都能發(fā)現(xiàn)特異性腸上皮化生，即鱗狀上皮向柱狀上皮的轉(zhuǎn)化。并且Ⅰ型AEG患者較Ⅱ、Ⅲ型多伴有肥胖情況、食管裂孔疝和長期的胃食管返流性疾病史。其原因可能是肥胖人群的腹內(nèi)壓升高，導(dǎo)致胃食管反流增加，從而促進賁門部位的腸上皮化生及Barrett's食管的發(fā)生[16]。而Barrett's食管又可以進一步發(fā)展成上皮內(nèi)瘤變，從而引起癌變。因此，Barrett's食管通常被人們視為是Ⅰ型AEG的癌前病變。另一方面，Vicari JJ等研究表明，與對照組相比，合并Barrett's食管的AEG患者中，存在Hp感染的情況更少[17，18]。這可能是由于Hp感染后，毒性更強的微生物引起胃炎和次氯酸，改變了腫瘤所在的細胞微環(huán)境，從而減少了Barrett's食管的發(fā)生風(fēng)險。與此相反，Ⅲ型AEG表現(xiàn)為非賁門型胃癌的特點，其病因與胃粘膜病變有關(guān)，如腸化生、彌漫性改變、萎縮性胃炎等[10]，常伴有Hp的感染。而Ⅱ型AEG則表現(xiàn)為二者交界性的流行病學(xué)和組織學(xué)特征。在日韓等遠東國家，Ⅱ型AEG患者大多存在胃食管反流現(xiàn)象。所以可以推測，反流-化生-非典型增生-癌癥，這樣一種進程，是Ⅱ型AEG的主要起病方式。

3分期與爭議

3.1分期? 過去人們將Ⅰ型AEG以食管癌分期方案進行劃分，Ⅱ、Ⅲ型以胃癌分期系統(tǒng)分類[19，20]。而AJCC/TNM第7版分期系統(tǒng)，則首次將AEG作為一種相對獨立的惡性疾病進行介紹[21]，并棄用了“賁門癌”這一概念，而直接將AEG納入食管癌分期系統(tǒng)進行分類。這種新的食管分期方法，明確了當(dāng)AEG中心位于EGJ，或胃近端5 cm以內(nèi)，同時腫瘤延伸至EGJ或食管時，以食管癌分期;而如果癌癥中心位于胃近端但距離EGJ 5 cm以遠，或距離EGJ 5 cm以內(nèi)但并未延伸至EGJ或食管時，以胃癌分期[7，10，21]。但在中國，外科醫(yī)生通常將AEG視為遠端食管或近端胃癌直接處理。而實際上，當(dāng)有些AEG腫瘤按照食管癌分期體系進行劃分時，其真正起源可能是胃粘膜。

3.2爭議? 盡管在歐美國家，AJCC/TNM腫瘤分期系統(tǒng)是AEG診治的唯一指南[12]，但在日本卻有著三種不同的AEG指南規(guī)范：AJCC/TNM第7版食管癌分期系統(tǒng)、第10版日本食管癌分期系統(tǒng)JCEC、第14版日本胃癌分期系統(tǒng)JCGC。針對這三種分期系統(tǒng)的相容性，并探尋AEG的最佳治療策略及分期方法，有學(xué)者進行了一項臨床隨機對照試驗研究[22]，觀察到在使用第14版JCGC分期時，不同T分期的pN3患者，可以被分為Ⅱ期pT2/pN3、ⅢB期pT3/pN3、ⅢC期pT4a/pN3。而以第7版AJCC/TNM食管癌系統(tǒng)分期時，無論T分期如何，所有pN3的患者均為ⅢC期。為了評估患者手術(shù)后的總體生存率（OS），研究者根據(jù)腫瘤浸潤深度的不同，對pN0-2和pN3的SiewertⅡ型患者進行分組比較后發(fā)現(xiàn)，pT1-3患者的5年OS優(yōu)于pT4患者（P=0.0049）。而在pN0-2的患者中，當(dāng)腫瘤浸潤深度為pT1-3時，其預(yù)后明顯優(yōu)于pT4（P=0.007）。但在pN3的患者中，腫瘤浸潤深度對患者的預(yù)后影響則無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.660）。這意味淋巴結(jié)因素對預(yù)后更重要，而且相似的預(yù)后分層情況在第7版AJCC/TNM食管癌分期系統(tǒng)中也是如此。進一步多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤深度確實并非AEG患者的獨立預(yù)后因子，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度則是唯一的、獨立的預(yù)后因素。上述結(jié)果也暗示了對于進展期的SiewertⅡ型AEG患者，第7版AJCC/TNM食管癌分期方法比第14版JCGC方法更準確、更適合。原因可能是由于腫瘤位置和組織學(xué)類型的差異：因為第7版AJCC/TNM食管癌分期系統(tǒng)是建立在西方食管腺癌的基礎(chǔ)上，而第14版JCGC和第10版JCEC則是分別建立在日本遠端胃癌和胸段食管鱗癌的基礎(chǔ)上。

但Suh YS等[7]通過比較單原發(fā)AEG和其他部位胃癌之間的臨床病理特征和術(shù)后預(yù)后情況后，得出結(jié)論：盡管當(dāng)AEG侵犯EGJ比未浸潤EGJ時表現(xiàn)出更進展的病理行為，但二者的T分期及預(yù)后均無明顯差異。即在T分期上，EGJ的受累與否并不影響AEG的預(yù)后。因此，如果不考慮EGJ的參與，Ⅱ、Ⅲ型AEG更應(yīng)該被視為胃癌的一部分進行分期[7]。而在Shinichi Hasegawa等的研究中[2]，也觀察到針對AEG患者，胃癌TNM分期方法在應(yīng)用中，人群分布、HR與分期的相關(guān)性、臨床中晚期患者生存率的分離情況，以及一致性方面，均優(yōu)于食管癌TNM分期方法。并且以前者分期時，Ⅱ、Ⅲ期患者的生存曲線明顯分離（P=0.019）。但在食管癌TNM分期系統(tǒng)中，患者的臨床分期分布明顯偏離至Ⅲ期，生存曲線分離現(xiàn)象沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.204）。這同樣說明SiewertⅡ、Ⅲ型AEG更適合于胃癌分期體系。Huang Q等[23]通過對142例SiewertⅡ型AEG患者以食管癌系統(tǒng)進行分期后研究發(fā)現(xiàn)，各亞組之間的生存曲線分離不開，且出現(xiàn)ⅢA期患者的預(yù)后優(yōu)于ⅠA、ⅡB期的情況。Gertler R等也報道了類似的結(jié)論[24]，但同時他們認為，AEG的生物學(xué)行為和臨床病理特征，與真正的食管癌及胃癌均不相同，因此第7版AJCC/TNM中的食管癌和胃癌分期系統(tǒng)都不能完全適用于AEG。

經(jīng)過6～7年的臨床驗證，第7版AJCC/TNM分期系統(tǒng)逐步呈現(xiàn)出一定的缺陷和漏洞。因此在2016年10月，國際抗癌聯(lián)盟UICC和美國腫瘤聯(lián)合會AJCC頒布了第8版胃癌TNM分期系統(tǒng)，其中明確了食管胃結(jié)合部癌的Siewert分型方法不再使用[25]，并對AEG的分期標準選擇做了更加準確的定義[26]：如果腫瘤侵及EGJ且中心位于EGJ以下2 cm范圍內(nèi)，應(yīng)遵循食管癌標準分期;如果腫瘤中心位于EGJ以下2 cm以外的范圍，則分期應(yīng)遵循胃癌標準;而未侵及EGJ的賁門癌直接遵循胃癌分期標準。不過，目前人們對AEG的認知尚處于過渡階段，這次改變及修訂的真正價值，仍有待于更廣泛的臨床實踐運用加以佐證，同時基于分子生物學(xué)的AEG風(fēng)險預(yù)測模型也未能制定。因此，針對腫瘤的起源、SiewertⅡ型的分期界定、手術(shù)治療的入路標準等實際問題，仍然沒有定論。無論如何，為獲得一個最終的明確定義，還需要對涉及EGJ的腫瘤制定一種更為具體的、全新的、獨立的分類和分期系統(tǒng)進行充分評估和分析后，綜合客觀地解釋并診治這類疾病[5]。

4手術(shù)治療

對于原發(fā)腫瘤的根治性外科R0切除，仍然是AEG患者的主要治療方式。首先術(shù)前對于AEG的準確定位和分期評估，密切關(guān)系到手術(shù)方式的選擇及患者的預(yù)后情況。在《歐洲癌癥研究與治療組織胃腸腫瘤專業(yè)組（European Origination for Research and Treatment of Cancer，EORTC）胃及食管胃結(jié)合部腺癌診療專家共識（2008）》中，特別推薦了超聲內(nèi)鏡檢查。超聲內(nèi)鏡對判斷原發(fā)灶浸潤范圍和深度（T）的準確性高于CT和MRI，同時可以了解瘤旁有無腫大或可疑轉(zhuǎn)移的陽性淋巴結(jié)情況，必要時還能在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下行瘤旁淋巴結(jié)細針穿刺活檢，進一步準確進行術(shù)前分期。而超聲內(nèi)鏡聯(lián)合CT檢查，對原發(fā)灶浸潤范圍和深度的診斷準確率達79%，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的診斷準確率為84%。

AEG解剖位置特殊，導(dǎo)致其手術(shù)方式和入路選擇多樣，并且相互之間差別很大，主要包括經(jīng)胸食管切除、經(jīng)腹食管切除、全胃切除、近端胃切除等。其中對于近端胃切除，通常采用經(jīng)腹或經(jīng)左胸入路，切除近端胃及遠端食管，并行食管-胃吻合;而全胃切除則要求切除全胃及近端小腸，并于腹腔內(nèi)行食管-小腸吻合、消化道重建，或可通過胸腹聯(lián)合入路方式完成。食管-胃切除一般是指經(jīng)胸行近端胃和胸段食管切除，同時予以食管-胃胸腔內(nèi)吻合，比如Ivor-Lewis術(shù)式。若進行全食管切除則需予以頸部吻合（三切口）;當(dāng)然也可以經(jīng)腹經(jīng)膈入路完成上述操作。

4.1切除范圍? 在臨床實踐中，外科醫(yī)生需要根據(jù)AEG腫瘤的具體分型和浸潤深度確定手術(shù)切除范圍。目前較為統(tǒng)一的觀點是SiewertⅠ型AEG采用Ivor-Lewis術(shù)式，行食管次全切除及近端胃切除，同時為預(yù)防復(fù)發(fā)，術(shù)中應(yīng)完整切除發(fā)生Barrett's病變的食管。但Ⅱ、Ⅲ型AEG的手術(shù)切除范圍尚有爭議。過去認為，全胃切除術(shù)后患者生活質(zhì)量差、并發(fā)癥多，僅當(dāng)病變超過2個胃區(qū)時方考慮此類術(shù)式。但實踐證明，全胃切除術(shù)并不會增加手術(shù)并發(fā)癥，并且對于淋巴結(jié)清掃更為便利和徹底，術(shù)后返流性食管炎及吻合口狹窄的發(fā)生率明顯低于近端胃切除術(shù)，患者的生活質(zhì)量反而優(yōu)于后者。而對于AEG術(shù)后消化道重建的選擇，應(yīng)以出現(xiàn)反流癥狀最小的方式為首選。傳統(tǒng)的食管-殘胃直接吻合，因其反流癥狀較重，吻合口瘺的發(fā)生率較高，目前已很少采用。間置空腸重建是近年來較為常用的方法，具有較好的抗反流作用。常見的包括袢式、環(huán)式、單通道及雙通道等。同樣，管狀胃-食管吻合法是通過重塑胃的形狀，制成上寬下窄的類似管道，模擬壓力梯度帶，從而減少反流的發(fā)生。所以對于進展期SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者，推薦在確保食管切除長度足夠的情況下行全胃切除，并建議管胃重建以減少反流性食管炎[27]。但對于病變局限于黏膜或黏膜下，且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的早期病例，仍然可以將近端胃切除術(shù)作為首選。但需注意為避免返流性食管炎，必須保留足夠的殘胃或予以間置空腸處理。

Goto H等[28]研究了AEG的淋巴結(jié)清掃獲益指數(shù)（index of estimated benefit from lymph node dissection，IEBLD）后認為，Ⅱ型AEG可以選擇行近端胃切除，但Ⅲ型AEG實際上更像是胃癌的一個亞型，應(yīng)予以全胃切除。一項大型Meta分析研究[29]顯示，近端胃切除與全胃切除后，患者的總體并發(fā)癥發(fā)生率并無區(qū)別（P=0.12），但全胃切除較近端胃切除術(shù)后吻合口狹窄及返流性食管炎的發(fā)生率明顯降低（P<0.05）。另一項國際多中心研究[30]在對患者的遠期生存質(zhì)量分析后認為，在患者體重減輕、腹瀉及傾倒綜合征方面，近端胃切除優(yōu)于全胃切除。日本第14版胃癌規(guī)約也指出，SiewertⅡ、Ⅲ型AEG的切除范圍及標準術(shù)式應(yīng)按照全胃切除標準進行，而近端胃切除僅限于T1N0病例且殘胃能保留1/2以上的情況。手術(shù)治療的最終目的是提高患者生存率，關(guān)于SiewertⅡ型AEG的胃切除范圍，尚需更多大規(guī)模研究加以證實。綜合上述文獻，筆者認為對于SiewertⅡ型AEG，若病變較早可以行近端胃切除。但對于Ⅲ型AEG以及分期較晚的Ⅱ型患者，無論從手術(shù)的根治性還是患者術(shù)后的生活質(zhì)量來講，均應(yīng)該予以全胃切除，必要時開胸清掃縱膈淋巴結(jié)。

對于AEG的食管切除范圍，其最佳長度仍有爭議。如果切除標本的近端或遠端切緣，受到腫瘤浸潤或累及，那么絕大多數(shù)患者的生存時間會大大縮短，預(yù)后也往往更差。雖然近切緣浸潤的情況更多是發(fā)生在姑息性切除中，而在根治性切除時，即使發(fā)生此類情況，最終也不會普遍出現(xiàn)患者生存率降低的情況。但是為了減少近端切緣陽性的風(fēng)險，早期的一些學(xué)者仍主張切除距離腫瘤近端至少10 cm范圍的食管[31]。雖然近切緣陽性也與食管鱗癌和近端胃癌的局部復(fù)發(fā)有關(guān)，但針對AEG患者食管切除長度和生存之間的具體關(guān)系，目前并沒有被相關(guān)研究很好的證明。因此，Barbour AP等[32]從一個前瞻性的數(shù)據(jù)庫中收集相關(guān)病歷資料，研究了食管切除的長度及手術(shù)入路對患者預(yù)后的影響。通過對試驗結(jié)果進行單因素分析后發(fā)現(xiàn)，遠端切緣長度與預(yù)后并無明顯相關(guān)性（P=0.77），但近端切緣長度>3.8 cm，是提高患者生存率最具預(yù)測性的指標。大于此值的患者預(yù)后明顯改善，5年總生存率為47%，而小于此值的患者，其5年OS僅為29%（P=0.004）。同時多變量因素分析顯示，在R0切除、并且淋巴結(jié)清掃數(shù)目≥15個的275例患者中，T分期、陽性淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤分型、以及近端切緣長度>3.8 cm，均為相互獨立的預(yù)后因素。研究沒有發(fā)現(xiàn)Siewert類型與OS之間具有密切的相關(guān)性。進一步分析發(fā)現(xiàn)，近切緣>3.8 cm時，生存獲益的情況僅限于T2以上和6個陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以下（N0/N1）的患者。而研究中的切緣長度是通過測量標本在拉伸之后浸泡于福爾馬林，再固定于軟木板上的樣本得到的，新鮮食管標本以此法固定后，原位收縮幅度可達到27%。因此，與提高生存率相關(guān)的原位食管切緣長度應(yīng)至少為5 cm，而非僅僅3.8 cm。所以研究人員建議在AEG患者的手術(shù)治療中，最好能夠滿足近端切緣長度5 cm以上和至少15個淋巴結(jié)清掃的要求。后續(xù)的研究還發(fā)現(xiàn)手術(shù)入路并非是任何亞組患者預(yù)后生存的獨立預(yù)測因素。這表明當(dāng)AEG獲得足夠的切緣時，手術(shù)入路與總體生存的改變無關(guān)，這一觀點同樣得到了Siewert JR等人的支持[3]。

另一項針對日本SiewertⅡ、ⅢAEG患者的臨床試驗中[33]，Mine S等研究了當(dāng)經(jīng)腹部、經(jīng)膈肌行全胃切除時，近端切緣小于5 cm是否能夠滿足R0切除的陰性要求情況。研究中10.7%的患者，術(shù)中冰凍結(jié)果顯示近端切緣存在殘留病變或不確定情況，故開胸行擴大食管切除。數(shù)據(jù)分析后作者得出結(jié)論，經(jīng)腹膈肌食管切除的近切緣長度不少于50 mm是基本可以滿足R0切除要求的。然而，如果食管切緣的范圍沒有根據(jù)術(shù)中冰凍情況進行改變，那么大約有15%的患者將面臨最后病理檢查結(jié)果存在腫瘤細胞殘留的風(fēng)險（R1）。而這一風(fēng)險通常在西方國家會被手術(shù)醫(yī)生充分認識，并常規(guī)增加空白食管切除長度至少5 cm，以規(guī)避此類情況的發(fā)生[34]。不可否認的是，目前食管安全切緣長度仍無統(tǒng)一標準。而當(dāng)腫瘤浸潤深度及分化不同時，其向食管浸潤的距離也不同。所以手術(shù)中如果懷疑切緣殘留癌癥細胞，必須行術(shù)中快速冰凍病理檢查以確保R0切除。

4.2手術(shù)路徑? 有效合理的手術(shù)方式對于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及死亡風(fēng)險、改善患者術(shù)后的生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。Hulscher J等[35]通過一項臨床隨機試驗比較了經(jīng)右胸和經(jīng)腹膈?。═H）兩種手術(shù)方式治療AEG的療效，并未發(fā)現(xiàn)經(jīng)胸食管切除比經(jīng)膈食管切除具有更明顯的優(yōu)勢，同時也沒有找到證據(jù)表明在全胃切除的基礎(chǔ)上進行擴大食管切除可以改善患者預(yù)后，但開胸手術(shù)的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率卻更高，這反向證明了TH對SiewertⅡ型AEG更有效。在日本的另一項臨床隨機試驗中，研究者對胸腹聯(lián)合和單純經(jīng)腹手術(shù)方式治療SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者的結(jié)果分析比較后發(fā)現(xiàn)，沒有哪種方法明顯優(yōu)于另外一種[36]。但是與TH入路相比，經(jīng)胸入路的并發(fā)癥發(fā)病率確實和患者圍手術(shù)期的死亡率密切相關(guān)。

另一方面，由于臨床操作中縱膈淋巴結(jié)不易獲得，通常手術(shù)醫(yī)生會采用經(jīng)左胸（LTA）方式治療AEG。在日本，一個臨床腫瘤胃腸外科研究組GCSSG/JCOG，通過開展一項多中心、隨機對照臨床研究實驗，比較了LTA和TH的療效情況[37]。研究結(jié)果表明：TH和LTA的中位總生存期分別為5.7年和3.5年;無病生存期分別為3.6年和2.0年;5年OS分別為52.3%和37.9%。其中SiewertⅡ、Ⅲ型患者的中位生存時間分別為4.7年和2.4年。由此研究人員得出結(jié)論，針對于Ⅱ、Ⅲ型AEG腫瘤，在食管浸潤3 cm及以下可R0切除的手術(shù)方式中，LTA相較于TH，患者并沒有生存優(yōu)勢。并且LTA的手術(shù)時間比TH總體增加了約30 min，雖然二者在術(shù)中出血量上無明顯差異，但經(jīng)左胸入路手術(shù)的患者還是更多的接受了輸血治療。同時這些患者在術(shù)后還出現(xiàn)了更多的并發(fā)癥，如重癥呼吸道疾病，需要呼吸機支持或纖支鏡灌洗等對癥治療。這些結(jié)果均提示LTA患者的一般情況較TH更差，因此LTA不適用于治療SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者。相反，正是由于Ⅰ型比Ⅱ型更容易發(fā)生上、中縱膈的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，因此手術(shù)切除及清掃范圍更廣泛的開胸手術(shù)對治療SiewertⅠ型AEG更加適用[11]。這與Siewert JR等的結(jié)論一致[3]。

由此看來，為保證手術(shù)標準的統(tǒng)一性和規(guī)范性，將AEG的手術(shù)治療納入腹部外科范疇，必要時再請胸外科醫(yī)師協(xié)助似乎更為合理。但如果腫瘤侵犯遠端食道范圍超過3 cm，經(jīng)腹膈肌入路難以保證足夠的食管近切緣時，應(yīng)及時開胸或采用胸腹聯(lián)合路徑治療。

4.3淋巴結(jié)清掃? AEG的根治性切除不但要求合理的食管及胃切除范圍，還要求充分的淋巴結(jié)清掃，因為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不但是AEG的主要轉(zhuǎn)移途徑，而且它是影響患者生存率的重要因素。由于腫瘤部位的特殊性，AEG的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可向上至縱隔，向下至腹腔。而不同Siewert分型的腫瘤，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移規(guī)律及清掃范圍也各有不同。為減少腫瘤細胞陽性殘留可能，東方國家常通過D2淋巴結(jié)清掃以及擴大食管切除的手術(shù)方式，控制局部復(fù)發(fā)、改善生存結(jié)局[38]。而歐美國家中，UICC建議AEG的手術(shù)治療需至少清掃11組淋巴結(jié)，并將此作為一個基準寫入指南規(guī)范中[39]。一般而言，Ⅰ型AEG的淋巴結(jié)明顯具有胸、腹腔雙向轉(zhuǎn)移趨勢，故清掃范圍應(yīng)包括食管旁、隆突下、右支氣管旁、后縱膈以及膈肌食管裂孔周圍和腹部D2范圍內(nèi)的淋巴結(jié);Ⅱ、Ⅲ型AEG則需清掃下后縱膈和腹部D2范圍內(nèi)同樣的淋巴結(jié)。但早期病例、高?；颊呋蚬孟⑿郧谐龝r，可視情況選用D1手術(shù)清掃。而當(dāng)腫瘤浸潤深度未超過黏膜下層時，可考慮行內(nèi)鏡下直接切除。

但Saha S等[40]發(fā)現(xiàn)，SiewertⅡ、Ⅲ型AEG中，陽性淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移大多數(shù)發(fā)生在賁門旁、胃左動脈和小彎側(cè)，在經(jīng)腹和經(jīng)胸兩種手術(shù)入路中都會出現(xiàn)，并且其發(fā)生率并不受手術(shù)入路的影響。而Wayman J等[41]研究卻表明，大多數(shù)AEG患者術(shù)后都會出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，其主要部位是位于腹主動脈旁和肝門處的淋巴結(jié)。根據(jù)日本胃癌分類標準，AEG的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有明顯的側(cè)向性，其主要發(fā)生在癌周、小彎側(cè)以及腹腔干周圍。因此，這一情況也為AEG的Ivor-Lewis手術(shù)方式提供腫瘤理論依據(jù)，并揭示了AEG腫瘤并不一定需要全胃切除[7]。在國內(nèi)文獻報道中，李守淼[42]及蔡杰[43]等均認為，SiewertⅡ、Ⅲ型AEG以腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，轉(zhuǎn)移率可達81.7%，且主要集中在近端胃和腹腔干的動脈周圍，而遠端胃及脾門附近的轉(zhuǎn)移率則較低，同時縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也明顯低于Ⅰ型。故采用經(jīng)腹路徑治療更加適宜，生存期也與經(jīng)胸路徑大致相當(dāng)。

另據(jù)Dresner SM報道，AEG的下縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10%～40%[11]。縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的一個指標，手術(shù)中可能需要開胸清掃保證療效。但一些學(xué)者堅持主張經(jīng)腹膈肌入路手術(shù)，因為他們認為即使是發(fā)現(xiàn)縱膈淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后本身就較差，即便進行廣泛淋巴結(jié)清掃，其生存結(jié)局仍然不能得到明顯改善。同時圓形吻合器的進步使得外科醫(yī)生無需開胸便可以進行安全的胸內(nèi)或縱膈吻合及消化道重建。所以根據(jù)上述情況，AEG的淋巴結(jié)清掃建議如下進行：①SiewertⅠ型目前的共識是參照中下段食管癌的淋巴結(jié)清掃標準，范圍包括縱膈和賁門周圍、胃小彎和胃左動脈周圍的淋巴結(jié);②SiewertⅡ型的淋巴結(jié)清掃爭議較大，多數(shù)學(xué)者認為應(yīng)按近端胃癌行腹腔淋巴結(jié)D2清掃。若腫瘤侵犯食管2 cm以上，則同時需要行下縱隔淋巴結(jié)清掃;③SiewertⅢ型由于較低的縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，故可直接經(jīng)腹入路行腹腔淋巴結(jié)D2清掃;④對于特殊部位的淋巴結(jié)，如脾門淋巴結(jié)（NO.10）和脾動脈遠端淋巴結(jié)（NO.11d）的清掃，可根據(jù)術(shù)中探查、患者胖瘦及手術(shù)經(jīng)驗等，有選擇性的清掃，不主張采取脾切除或者聯(lián)合胰體尾切除來實施擴大的淋巴結(jié)清掃。

4.4微創(chuàng)治療? 隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，快速康復(fù)治療ERAS理念的提出，外科手術(shù)越來越微創(chuàng)化。根據(jù)Zhang XY等[44]和Zhang X[45]等的研究，相比微創(chuàng)技術(shù)來說，無論是經(jīng)胸還是經(jīng)腹的傳統(tǒng)手術(shù)入路，其手術(shù)創(chuàng)傷均明顯更大，術(shù)中出血更多，患者恢復(fù)時間更長。當(dāng)運用腔鏡聯(lián)合手術(shù)治療時，既保證了最大限度的將原發(fā)腫瘤完全切除，又減少了患者在手術(shù)過程中所受到的創(chuàng)傷及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。而術(shù)中使用吻合器進行吻合，操作簡單方便，保證了患者近切緣長度的足夠，減少了腫瘤組織殘留的可能，縮短了吻合時間，有效地克服了常規(guī)手術(shù)操作的弊端。但無論如何，醫(yī)療技術(shù)和理念的創(chuàng)新及發(fā)展，仍然必須以原發(fā)腫瘤的完全切除和淋巴結(jié)引流的清掃為首要目標。

5總結(jié)及展望

近年來AEG的發(fā)病率逐年增加，因其早期特異性癥狀不明顯，且病程隱匿，極易向周圍組織浸潤及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故患者預(yù)后較差。目前AEG的主要治療手段仍是根治性手術(shù)切除，但由于腫瘤特殊的生長位置，手術(shù)方式尚無統(tǒng)一標準。切除的原則是在盡量保證手術(shù)安全的前提下完全切除原發(fā)腫瘤，并徹底清掃可能轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)。對于SiewertⅠ型，現(xiàn)在普遍認為其TNM分期、手術(shù)方式及切除范圍均可參照遠端食管癌標準進行診治，首選Ivor-Lewis術(shù)式;而SiewertⅢ型則一致認為應(yīng)行全胃切除+腹腔D2淋巴結(jié)清掃。SiewertⅡ型爭議最大，目前國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認為應(yīng)將其納入胃癌分期系統(tǒng)，手術(shù)方式選擇經(jīng)腹路徑，分期較早的T1-3、N0-2患者可行近端胃切除，病變較晚則需要行全胃切除，淋巴結(jié)清掃除了標準的腹腔D2淋巴結(jié)清掃外，尚需根據(jù)具體情況清掃下縱膈淋巴結(jié)。而在確保手術(shù)徹底性的基礎(chǔ)上，術(shù)后及時補充營養(yǎng)，重視預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥，也是提高患康復(fù)速度和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。AEG的預(yù)后主要取決于病變的pT分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pN分期。其中Ⅰ型AEG患者的預(yù)后還取決于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量。而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目占清掃總數(shù)的比例）也是影響AEG預(yù)后的關(guān)鍵所在。目前普遍認為腫瘤的組織學(xué)分級和血管浸潤是預(yù)測AEG術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨立因素，并且術(shù)后復(fù)發(fā)的時間也與患者的生存密切相關(guān)[46]。雖然Siewert分型提出已有20余年，為人們了解和研究這一部位的癌腫提供了很好的方法，但是隨著新版分期系統(tǒng)的逐漸使用，以及新輔助治療和術(shù)后放化療等輔助綜合治療的推廣，如何合理的制定個體化方案，并解決AEG存留的諸多問題，還有待我們進一步艱苦細致的臨床工作，及相關(guān)科室之間、多學(xué)科協(xié)作組的共同努力。

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收稿日期：2019-3-27;修回日期：2019-4-10

編輯/楊倩