趙麗娟 公曉紅

摘要：目的? 探討抗精神病藥物在治療精神分裂癥患者過(guò)程中出現(xiàn)的體重增加與5羥色胺2C受體（HTR2C）基因啟動(dòng)子區(qū)-759C/ T（rs3813929）單核苷酸多態(tài)性的關(guān)系。方法? 在Pubmed、 Springer、China biology medicine disc（CBM）、谷歌學(xué)術(shù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等檢索1990～2017年精神分裂癥患者中有關(guān)HTR2C-759C/T 基因多態(tài)性與抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增加關(guān)聯(lián)性研究的文獻(xiàn)，對(duì)-759C/T 位點(diǎn)（CT+TT）/CC，（CT+CC）/TT基因型進(jìn)行Meta分析。用RevMan version 5.3計(jì)算OR值及95%可信區(qū)間，并按人種因素作亞組分析。結(jié)果? 共有20篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)HTR2C-759T與抗精神病藥物引發(fā)的體重增加呈顯著負(fù)相關(guān)[（CT+TT）/ CC OR=0.42，95%CI（0.26～0.66），P=0.0002]。亞組分析中，高加索人群和東亞人群含HTR2C-759T患者的體重增加占比人數(shù)顯著低于CC基因型患者（高加索人群OR=0.48，95%CI（0.26～0.88），P=0.020，東亞人群OR=0.34，95%CI（0.17～0.69），P=0.002）。HTR2C-759C 與抗精神病藥物引發(fā)的體重增加有正相關(guān)趨勢(shì)[（CT+CC）/TT OR=2.29，95% CI（1.00～5.23），P=0.05]。亞組分析中高加索人群[OR=2.58，95% CI（0.61～10.94），P=0.200]和東亞人群（OR=2.13，95%CI（0.78～5.86），P=0.14）結(jié)論一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? HTR2C 基因啟動(dòng)子-759C/T單核苷酸多態(tài)性與抗精神病藥物導(dǎo)致的患者體重增加相關(guān)聯(lián)，攜帶HTR2C-759T可能是限制體重增加的保護(hù)因子。

關(guān)鍵詞：HTR2C-759C/T;精神分裂癥;抗精神病藥;BMI;體重增加

中圖分類(lèi)號(hào)：R749.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.017

文章編號(hào)：1006-1959（2019）13-0056-07

Abstract：Objective? To investigate the relationship between the weight gain of antipsychotic drugs in the treatment of schizophrenia patients and the single nucleotide polymorphism of the serotonin 2C receptor （HTR2C） gene promoter region-759C/T （rs3813929）. Methods? Search for HTR2C-759C/T gene polymorphisms associated with antipsychotic-induced weight gain in patients with schizophrenia from 1990 to 2017 in Pubmed， Springer， China biology medicine disc （CBM）， Google Scholar， and Wanfang database. For the sex study， a meta-analysis was performed on the -759C/T locus （CT+TT）/CC， （CT+CC）/TT genotype. The OR value and the 95% confidence interval were calculated using RevMan version 5.3 and subgroup analysis was performed by ethnographic factors. Results? A total of 20 articles met the inclusion criteria. Meta-analysis found that HTR2C-759T was significantly negatively correlated with weight gain induced by antipsychotic drugs [（CT+TT）/CC OR=0.42， 95%CI（0.26-0.66），P=0.0002]. In the subgroup analysis， the proportion of weight gain in the Caucasian and East Asian populations with HTR2C-759T was significantly lower than that in the CC genotype （Caucasian population OR=0.48，95%CI（0.26-0.88）， P=0.020， East Asian population） OR=0.34，95%CI（0.17～0.69），P=0.002）. HTR2C-759C had a positive correlation with weight gain induced by antipsychotic drugs [（CT+CC）/TT OR=2.29，95%CI（1.00～5.23），P=0.05].In the subgroup analysis， the Caucasian population [OR=2.58， 95%CI （0.61～10.94）， P=0.200] and the East Asian population （OR=2.13，95%CI（0.78～5.86）， P=0.14） were consistent，the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion? The HTR2C gene promoter-759C/T single nucleotide polymorphism is associated with weight gain in patients with antipsychotic drugs， and carrying HTR2C-759T may be a protective factor limiting weight gain.

Key words：HTR2C-759C/T;Schizophrenia;Antipsychotic drugs;BMI;Weight gain

抗精神病藥物引起的體重增加是抗精神病藥物普遍具有的嚴(yán)重副作用，可導(dǎo)致患者用藥依從性差、發(fā)病率和死亡率增加。為了尋找這種副作用的遺傳預(yù)測(cè)因子，許多單核苷酸多態(tài)性已經(jīng)被用于研究與抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增加?？咕癫∷幬镆鸬捏w重增加與5羥色胺2C受體（5-hydroxytryptamine 2C receptor，HTR2C）密切相關(guān)[1]?？咕癫∷幬铮╝ntipsychotic drugs，APs）包括氯丙嗪、氯氮平和利培酮均是5 羥色胺受體的拮抗劑。HTR2C被APs拮抗是導(dǎo)致體重增加發(fā)生的重要因素。有研究證明抗精神病藥物所導(dǎo)致的體重增加與HTR2C基因啟動(dòng)子-759C/T單核苷酸多態(tài)性關(guān)聯(lián)[2]。在綜合分析利用奧氮平治療精神分裂癥患者時(shí)，攜帶-759T的患者體重增加比例有減小的趨勢(shì)[3]。許多不同的研究結(jié)論并不一致。本研究收集國(guó)內(nèi)外1990～2017年發(fā)表的有關(guān)HTR2C-759C/T基因多態(tài)性與抗精神病藥物導(dǎo)致的精神分裂癥患者體重增加關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)行Meta分析，客觀綜合評(píng)價(jià)二者的關(guān)聯(lián)性，以期為精神分裂癥的用藥遺傳學(xué)研究提供更精準(zhǔn)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)收集? 中文以“五羥色胺2C受體基因-759C/T多態(tài)性”“體重增加”“精神分裂癥”“抗精神病藥物”“身體質(zhì)量指數(shù)”等為主題詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文以“HTR2C -759C/T”“schizophrenia”“antipsychotic drugs”“weight gain”“BMI”“Gene polymorphism”等為主題詞檢索PubMed、Springer，Google Scholar數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為1990～2017年，并通過(guò)手動(dòng)文獻(xiàn)追溯方式查找可能相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①以分析HTR2C-759C/T基因多態(tài)性和抗精神病藥物引起的精神分裂癥患者體重（或BMI）增加的相關(guān)性為目標(biāo)的病例匹配對(duì)照研究;②提供相應(yīng)的基因型頻數(shù)分布或者能夠通過(guò)等位基因頻數(shù)計(jì)算出基因型;③不同基因型均給出具體體重增加與不增加的人數(shù);④需要符合Hardy-Weinberg平衡定律，組個(gè)體之間的年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn)：①個(gè)案報(bào)道、綜述文獻(xiàn)、理論探討和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;②有明顯錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)不完整或缺失，如文中數(shù)據(jù)不符而致結(jié)果不可信，沒(méi)有報(bào)告基因分型或無(wú)法統(tǒng)計(jì)基因型頻數(shù)的;③相同或相似內(nèi)容亦或重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取? 所有入選文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)由兩人獨(dú)立進(jìn)行篩選，閱讀及錄入并交互核對(duì)。每個(gè)研究主要收集以下數(shù)據(jù)：第一作者名稱(chēng)，發(fā)表時(shí)間，樣品來(lái)源地區(qū)，不同基因型組的體重增加與未增加人數(shù)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)? 使用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）中文版對(duì)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。從可比性、選擇性、暴露3方面評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，總分0～9分，分?jǐn)?shù)越高代表質(zhì)量越高，≤5分被認(rèn)為是低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理? 首先對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（Q檢驗(yàn)：P<0.010，I2>50%），如果各項(xiàng)研究結(jié)果之間無(wú)異質(zhì)性存在且一致性較好則采用固定效應(yīng)模型（Mantel.Haenszel法）。如果異質(zhì)性存在，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（DerSimonian.Laird法）。-759C/T位點(diǎn)多態(tài)性與抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增加之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度使用比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）進(jìn)行評(píng)價(jià)。發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖和Peters檢驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。使用軟件為RevMan 5.3進(jìn)行敏感性分析，通過(guò)亞組分析和逐個(gè)除去不同研究再進(jìn)行Meta分析來(lái)評(píng)價(jià)，以排除某一研究后的合并OR值和95%CI的最大值和最小值來(lái)判斷結(jié)果的可信性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入研究情況? 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)202篇文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要和全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)以及結(jié)合文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果最終對(duì)文獻(xiàn)做如下處理：剔除157篇內(nèi)容不相關(guān)的文獻(xiàn)，剔除29篇無(wú)法獲得具體基因型數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)以及對(duì)體重或BMI增加沒(méi)有具體定義的文獻(xiàn)，剔除2篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)。最終納入14篇文獻(xiàn)的20個(gè)病例匹配對(duì)照研究（其中研究對(duì)象為高加索人群的12篇，東亞人群的8篇），納入流程見(jiàn)圖1，基本信息見(jiàn)表1。

2.2 HTR2C 受體基因-759C/T多態(tài)性與抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增加的Meta分析

2.2.1 HTR2C-759T與體重增加 精神分裂癥患者總體人群（CT+TT）vs CC：納入的20篇文獻(xiàn)中基因型特征見(jiàn)表2。等位基因頻數(shù)的OR值 P<0.0002，I2=60%，各研究間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并，[（CT+TT）/CC 合并OR=0.42，95%CI（0.26～0.66），P=0.0002]，說(shuō)明HTR2C基因-759T多態(tài)性與精神分裂癥患者抗精神病藥致體重增加之間存在顯著負(fù)相關(guān)。亞組分析中，高加索人群含HTR2C-759T體重增加人數(shù)的占比顯著低于CC基因型體重增加人數(shù)的占比[OR=0.48，95%CI（0.26～0.88），P=0.020]，在東亞人群中相關(guān)性更加顯著[OR=0.34，95%CI（0.17～0.69），P=0.002]。Meta分析詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.2.2 HTR2C-759C與體重增加? 精神分裂癥患者總體人群（CT+CC）vs TT：納入的4組數(shù)據(jù)基因型特征見(jiàn)表3。等位基因頻數(shù)的OR值P=0.05，I2 = 37%，各研究間不存在異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并，[（CT+CC）/TT合并OR=2.29，95%CI（1.00～5.23），P=0.05];HTR2C基因-759C與精神分裂癥患者抗精神病藥致體重增加之間存在正相關(guān)趨勢(shì)。亞組分析中，高加索人群攜帶HTR2C-759C體重增加人數(shù)的占比高于TT基因型體重增加人數(shù)的占比[OR=2.58，95% CI（0.61～10.94），P=0.20]，在東亞人群中相關(guān)趨勢(shì)更加明顯[OR=2.13，95%CI（0.78～5.86），P=0.14]，但在兩類(lèi)人群中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Meta分析詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)圖3。

2.3敏感性分析及偏倚分析? 在分析HTR2C-759C/T多態(tài)性與抗精神病藥物引發(fā)的體重增加關(guān)系的分析中，逐個(gè)去除每篇研究后的Meta分析結(jié)果，所有的Meta分析中95%CI均>1，P均<0.05，說(shuō)明每個(gè)單項(xiàng)研究都不足以逆轉(zhuǎn)總的Meta分析結(jié)果。發(fā)表偏倚分析用Peters檢驗(yàn)（t=0.633，df=17，P=0.535）;說(shuō)明不存在發(fā)表偏倚。漏斗圖呈漏斗狀分布，未發(fā)現(xiàn)存在顯著不對(duì)稱(chēng)，見(jiàn)圖4、圖5。

3討論

幾乎所有的抗精神病藥物都會(huì)引起體重增加。首次服用抗精神病藥物的病人引起的體重增加更為顯著[18]，已成為抗精神病藥物聯(lián)合觀察的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。目前，對(duì)奧氮平等非典型 APs引起的體重增加和糖脂代謝紊亂的確切機(jī)制還不清楚。研究認(rèn)為[19]，人類(lèi)非典型APs引起的體質(zhì)量增加可能機(jī)制有：增強(qiáng)食欲、減少活動(dòng)和直接影響代謝調(diào)節(jié)。二代抗精神病藥通過(guò)靶向HTR2C，阻斷其與5-HT的結(jié)合（5-HT是飽腹因子），引起飽腹感缺失，可能是導(dǎo)致體重增加的原因。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，暴露于抗精神病藥物奧氮平6周的小鼠，尤其是在雌性小鼠中，會(huì)出現(xiàn)顯著的體重增加。與人類(lèi)治療類(lèi)似的是，給予奧氮平的小鼠還顯示出更高的食物攝取量，以及與胰島素抵抗和糖尿病有關(guān)的代謝變化。在缺乏HTR2C的轉(zhuǎn)基因小鼠中，血糖和體重增加幾乎不存在，這表明HTR2C是奧氮平引起代謝副作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

HTR2C基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與抗精神病藥物引起的體質(zhì)量增加密切相關(guān)。以往研究確定了HTR2C基因啟動(dòng)子區(qū)3個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（-759C/T，-697G/C，-995G/A）和（GT）n二核苷酸重復(fù)多態(tài)性位點(diǎn)與肥胖存在關(guān)聯(lián)?？咕癫∷幵葱苑逝挚赡苁嵌嗷蛳嚓P(guān)的疾病，單一基因或許只是以不同的風(fēng)險(xiǎn)率參與其中，難以詮釋其整體異質(zhì)性。G protein β3 、PTPRD、GFPT2等許多參與信號(hào)通路的的蛋白因子的SNP位點(diǎn)與APs誘發(fā)的體重增加存在相關(guān)性。此外，Reynolds GP等[12]的研究發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)10周的抗精神病藥物治療后，HTR2C-759T對(duì)男性患者體重增加的保護(hù)效應(yīng)更為顯著，解釋了可能是由于HTR2C基因位于X染色體的原因。在大腦中的研究還顯示，-759T多態(tài)性會(huì)減少HTR2C在神經(jīng)元中的表達(dá)，降低APs誘導(dǎo)體重增加的易感性。

本研究在既往相關(guān)Meta分析的基礎(chǔ)上，納入了更多更新的總計(jì)14篇文獻(xiàn)，對(duì)HTR2C-759C/T多態(tài)性與抗精神病藥引起的體重增加進(jìn)行了更為全面的分析。采用依次剔除單個(gè)文獻(xiàn)后的Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，剔除單個(gè)文獻(xiàn)后并未對(duì)效應(yīng)量產(chǎn)生明顯影響;通過(guò)Peters檢驗(yàn)和漏斗圖未發(fā)現(xiàn)Meta分析結(jié)果有明顯發(fā)表偏倚，提示Meta分析的結(jié)果較可靠。盡管有研究證實(shí)HTR2C-759C/T多態(tài)性對(duì)精神分裂癥患者服用抗精神病藥物引發(fā)的體重增加沒(méi)有保護(hù)作用[8]，Ma X等[3]Meta分析只發(fā)現(xiàn)了HTR2C-759T與抗精神病藥引起的體重增加存在相關(guān)趨勢(shì)。但我們的Meta分析證明兩者間存在顯著的副相關(guān)性（P<0.05），無(wú)論是在高加索還是東亞人群，-759T對(duì)體重的保護(hù)效應(yīng)都達(dá)到了非常顯著的水平（P<0.0001），特別是對(duì)東亞人群（P<0.001），表明人種差異對(duì)多態(tài)性的功能并無(wú)大的影響。而-759C不存在體重保護(hù)效應(yīng)，無(wú)論是在高加索還是東亞人群，結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明HTR2C-759T是抗精神病藥引起的體重增加的保護(hù)因子，這個(gè)結(jié)論和之前的很多研究結(jié)果都不同。本研究納入的一些文章樣本量較小，可能會(huì)導(dǎo)致文獻(xiàn)之間存在異質(zhì)性。今后還要進(jìn)行大樣本、多基因序列的研究，以便更全面、更準(zhǔn)確地了解抗精神病藥源性肥胖的分子遺傳學(xué)機(jī)制，為有效預(yù)防該不良反應(yīng)提供依據(jù)。

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收稿日期：2019-3-21;修回日期：2019-4-3

編輯/肖婷婷