丁風(fēng)娟，郝翠芳

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性生殖內(nèi)分泌和代謝功能異常導(dǎo)致的排卵障礙性疾病，病因尚不明確。PCOS與肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、代謝綜合征、2型糖尿病等有關(guān)，但I(xiàn)R在PCOS患者中的發(fā)病率高達(dá)70%，是PCOS的重要發(fā)病機(jī)制[1]。IR是為了維持血液中葡萄糖的穩(wěn)定性，身體代償性分泌胰島素促進(jìn)葡萄糖吸收和利用的一種代謝狀態(tài)。有證據(jù)表明，IR與PCOS患者流產(chǎn)、不孕的發(fā)生密切相關(guān)。

1 PCOS-IR與激素

10年前有研究表明IR可能影響卵巢類固醇激素的產(chǎn)生，進(jìn)而影響卵泡的生長[2]。胰島素也可以通過自己的受體介導(dǎo)，刺激卵巢產(chǎn)生雄激素，雄激素升高阻礙卵泡的正常發(fā)育并誘導(dǎo)其在成熟前閉鎖，維持持續(xù)無排卵狀態(tài)，卵巢內(nèi)雄激素升高可抑制芳香化酶活性和雌激素生成[3]。人胰島素蛋白5（INSL5）是一種腸肽類激素，屬于松弛素/胰島素超級家族，最新研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS-IR患者中INSL5明顯高于PCOS非胰島素抵抗（PCOS-NIR）患者，且INSL5與代謝、激素參數(shù)密切相關(guān)[4]。Burnicka-Turek等[5]敲除小鼠INSL5基因后發(fā)現(xiàn)，小鼠發(fā)情周期長短不規(guī)則，生育能力降低。白脂素（Asprosin）是一種由白色脂肪組織分泌的新型肽類激素，與IR相關(guān)，主要在肝臟中通過激活G蛋白-環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）通路增加葡萄糖的分泌[6-7]。

2 PCOS-IR與卵泡

最近的研究表明，PCOS-IR患者的獲卵數(shù)、Ⅱ級卵母細(xì)胞數(shù)和妊娠率比非IR患者低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。胰島素通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸（FFA）調(diào)節(jié)脂質(zhì)氧化代謝，IR患者的這種抑制作用被打破，導(dǎo)致血液中FFA增多。卵母細(xì)胞受精后的發(fā)育能力與濾泡液中的某些特定FFA有關(guān)，第3天的胚胎碎片率與卵泡液中油酸濃度呈正相關(guān)，與肥胖無關(guān)，并且肥胖PCOS患者卵裂球評分與硬脂酸濃度呈負(fù)相關(guān)，因此暴露于不同的FFA除間接影響顆粒細(xì)胞和卵丘細(xì)胞外，還可以直接影響卵母細(xì)胞[9]。卵泡刺激素（FSH）和體內(nèi)胰島素水平可能影響卵泡中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）的表達(dá)，進(jìn)而影響卵子質(zhì)量[10]?？姑缋展芗に兀ˋMH）屬于轉(zhuǎn)化生長因子β家族，由竇前卵泡和竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，AMH水平與小卵泡（直徑2～5 mm）數(shù)目成正比，AMH降低芳香化酶活性和卵泡對FSH的敏感性，高水平AMH使PCOS患者對排卵的反應(yīng)閾值升高[11]。先前也有研究表明AMH與卵泡發(fā)育有關(guān)[12]，值得關(guān)注的是IR可能是PCOS患者卵泡發(fā)育異常和AMH水平升高的主要原因[13]。

3 PCOS-IR與子宮內(nèi)膜

子宮內(nèi)膜除了對雌二醇、孕酮和雄激素等產(chǎn)生反應(yīng)外，也是胰島素的靶器官，胰島素受體在正常排卵的女性中受周期性調(diào)節(jié)，在體外，胰島素抑制子宮內(nèi)膜基質(zhì)的分化過程。最新研究表明，PCOS-IR患者與PCOS-NIR患者相比，子宮內(nèi)膜活檢組織中皮質(zhì)醇濃度升高，而11β-羥化類固醇脫氫酶（11β-HSD2）表達(dá)降低，過多的皮質(zhì)醇可以通過誘導(dǎo)磷酸酶抑制蛋白激酶（AKT）磷酸化和刪除10號同源染色體基因（PTEN）使GLUT-4移位，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生IR[14]。胎盤蛋白和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（IGFBP-1）是子宮內(nèi)膜分泌的主要蛋白質(zhì)，對于胚胎植入和妊娠維持起著主要的作用。Chang等[15]發(fā)現(xiàn)IR患者與NIR患者相比，卵母細(xì)胞成熟與囊胚形成是相似的，但是IR患者著床率和臨床妊娠率較低，表明IR可能對子宮內(nèi)膜有不利的影響。在人類子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中，高水平腫瘤壞死因子α（TNF-α）通過降低脂聯(lián)素信號和GLUT-4影響胰島素信號傳遞[16]，這也從另一方面解釋了高胰島素水平狀態(tài)下對子宮內(nèi)膜的不良影響。IR及高胰島素血癥可能通過激活絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（MAPK/ERK）信號通路發(fā)揮促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生及癌變的作用，增加了非妊娠女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險[17]。有研究也表明，在PCOS子宮內(nèi)膜癌患者中，包含在胰島素信號傳導(dǎo)通路中的子宮內(nèi)膜基因，如胰島素樣生長因子（IGF1）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（IGFBP1）和PTEN表達(dá)較正常對照組明顯增加，這可能是PCOS患者患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險較高的原因[18]。

4 PCOS-IR與妊娠

脂聯(lián)素基因可以在卵巢、子宮及胎盤部位表達(dá)，由此可推斷，IR患者的低脂聯(lián)素狀態(tài)可能影響生育，但是目前仍存在爭議[19]。PCOS-IR患者卵母細(xì)胞在體外成熟后，卵母細(xì)胞的發(fā)育和胚胎質(zhì)量沒有受到影響，但是妊娠率降低，進(jìn)一步說明IR和高胰島素血癥對子宮內(nèi)膜功能和植入過程的影響是降低妊娠率的基礎(chǔ)[15]。最近臨床研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和IR對PCOS患者生殖的影響是相似的，另外無論BMI大小，IR對PCOS患者卵巢反應(yīng)和體外受精成功率有獨(dú)立的影響[8]。還有研究表明，胰島素增敏劑，如二甲雙胍、吡格列酮等，可明顯改善PCOS患者的代謝功能及生育參數(shù)，同時可以增加黃體生成激素（LH）、FSH受體mRNA的表達(dá)[20]，這從另一方面也證明了PCOS-IR對代謝及生育的不良影響。

有研究表明，孕前糖耐量受損者比孕前血糖正常者更容易患妊娠期糖尿病，其妊娠率低，單胎流產(chǎn)率高，新生兒大于胎齡兒（LGA）的風(fēng)險增加[21]。PCOS患者由于IR或高胰島素血癥發(fā)生妊娠期糖尿病的風(fēng)險是非PCOS患者的3倍[22]。有研究表明，與妊娠前無IR的PCOS患者相比，孕前存在IR的PCOS患者妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、巨大兒的風(fēng)險增加[23]。

5 PCOS-IR與流產(chǎn)

在IR患者中自發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險比非IR患者高8倍，而在PCOS和非PCOS患者中未見明顯差異，這也表明IR是流產(chǎn)的獨(dú)立危險因素[24]。IR的慢性炎癥模式與血管結(jié)構(gòu)及功能的亞臨床損害相結(jié)合可導(dǎo)致螺旋血管重塑等異常缺氧狀態(tài)，降低血管滋養(yǎng)層的深度和異常胎盤的形成[25]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)IR和空腹胰島素水平與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān)，IR是引起血液中同型半胱氨酸升高的主要因素，高同型半胱氨酸引起胎盤血管床微血栓形成，這些微血栓可能導(dǎo)致多重胎盤梗阻和隨后的妊娠期母體并發(fā)癥[26]。高胰島素血癥可以增加血漿纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1），誘發(fā)血栓形成，從而減少植入時的血液供應(yīng)[15]。妊娠早期PCOS患者血清胎盤蛋白和IGFBP-1濃度降低，提示子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)的功能障礙可能是PCOS患者早期流產(chǎn)的一種機(jī)制，另外也可能是由于高胰島素血癥和胰島素敏感性降低間接引起的[27]。

6 PCOS-IR與代謝性疾病

在PCOS患者中，增加的亮氨酸、纈氨酸和谷氨酸水平與IR相關(guān)，在肥胖的PCOS患者中，高水平的支鏈氨基酸增加了流產(chǎn)率和不良妊娠結(jié)局，這均表明卵泡氨基酸代謝紊亂與妊娠結(jié)局相關(guān)[28]。另有研究表明，PCOS患者脂肪IR指數(shù)明顯高于健康女性，另外脂肪組織IR指數(shù)與心血管危險因素有關(guān)，因此脂肪組織IR指數(shù)被認(rèn)為是評估PCOS心血管危險因素的有效指標(biāo)。這些均提示，IR的存在對PCOS患者心臟代謝功能有廣泛的負(fù)面作用[29]。另外也觀察到，IR不僅可以直接促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生，還可以通過纖維蛋白溶解，使脂肪分解受到抑制，從而誘導(dǎo)動脈高壓[30]。最新研究表明，IR和β細(xì)胞功能障礙分別獨(dú)立或協(xié)同影響PCOS患者的心血管代謝功能，而且IR對心血管代謝的影響作用更強(qiáng)，具體機(jī)制尚未明確[31]，由此推測PCOS-IR患者的妊娠期心血管疾病的發(fā)生率可增加。

7 PCOS-IR與其他

有研究表明，與正常對照組相比，PCOS患者抑郁癥、焦慮癥的發(fā)病率增加了3～8倍[32]。且Meta分析表明，抑郁癥多與IR、肥胖、糖尿病有關(guān)，但PCOS患者發(fā)生抑郁癥的具體機(jī)制尚不清楚。最新研究表明，PCOS患者伴有IR增加了抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險（約2.3倍）[33]。接收體外受精治療的婦女精神壓力等增大與獲卵數(shù)、受精率、妊娠率、活產(chǎn)率等下降有關(guān)，然而對精神因素和卵母細(xì)胞發(fā)育能力的直接研究較為少見。

8 結(jié)語

本文從激素、內(nèi)分泌、卵泡、子宮內(nèi)膜、妊娠、流產(chǎn)等各個方面詳細(xì)闡述了PCOS-IR對生育的負(fù)面影響，希望通過對PCOS-IR的全面深入認(rèn)識，增加對PCOS-IR早期識別和實(shí)時干預(yù)，使更多的患者受益。