劉志

（河南省許昌市中心醫(yī)院 腫瘤科，河南 許昌 461000）

序貫和同步曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類方案對人表皮生長因子受體-2 曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類抗腫瘤藥物新輔助化療目前已成為HER-2 陽性乳腺癌患者綜合治療重要組成部分，且該方案在提高手術(shù)根治切除效果和提高遠期生存率方面優(yōu)勢明顯；但曲妥珠單抗與蒽環(huán)類同步應用可能增加相關(guān)不良反應特別是心臟毒性水平，導致患者耐受性下降［1］，但序貫方案應用能否在提高安全性同時保證更佳新輔助化療受益仍存在較大爭議。本文旨在探討序貫和同步曲妥珠單抗和蒽環(huán)類方案對人表皮生長因子受體-2 （human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）陽性乳腺癌患者新輔助化療療效及安全性的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2013年 3月至 2016年 3月收治的HER-2 陽性乳腺癌患者共110 例，納入標準：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范：2011版》乳腺癌診斷及分期標準［2］；②經(jīng)免疫組化（immunohistochemistry,IHC） 和 熒 光 原 位 雜 交（fluorescencein situhybridization,FISH）證實HER-2 過表達；③具有可測量病灶；④年齡18～75 歲；⑤方案經(jīng)院倫理委員會批準（XJ201202），且患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①既往接受過曲妥珠單抗及放化療方案治療；②存在遠處轉(zhuǎn)移；③左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）＜50%；④合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤。入選患者以隨機數(shù)字表法分為序貫組和同期組，每組各55 例；序貫組患者年齡33～69 歲，平均（55.63±7.06）歲；基線卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status,KPS）評分 73～92 分，平均基線KPS 評分為（87.33±5.80）分，根據(jù)TNM 臨床分期劃分，II 期17 例，III 期38 例；同期組患者年齡 34～67 歲，平均（54.98±6.90）歲；基線KPS評 分 75～90 分 ， 平 均 基 線 KPS 評 分 為（87.09±5.74）分，根據(jù)TNM 臨床分期劃分，II 期19 例，III 期36 例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

序貫組患者術(shù)前給予曲妥珠單抗+蒽環(huán)類序貫聯(lián)合新輔助化療，包括：①注射用曲妥珠單抗首劑量4 mg/kg，繼而每3 周給予2 mg/kg；②鹽酸表柔比星注射液75 mg/m2，一日1 次，每3 周為一療程；③注射用鹽酸吡柔比星55 mg/m2，一日1 次，每3 周為一療程；④多西他賽注射液75 mg/ m2，一日1 次，每3 周為一療程；連用4 周期后停用蒽環(huán)類藥物，繼續(xù)給予多西他賽（75 mg/m2）+曲妥珠單抗（2 mg/kg），以每3 周為一療程，再行2～4 療程；同期組患者給予曲妥珠單抗+蒽環(huán)類同步聯(lián)合新輔助化療，即表柔比星（60 mg/m2）+多西他賽（60 mg/m2），均以3 周為一療程；曲妥珠單抗首劑量為4 mg/kg，后8 周給予2 mg/kg，藥物生產(chǎn)廠家、國藥準字及規(guī)格同序貫組。兩組患者在新輔助化療后均行乳腺改良根治術(shù)或保乳手術(shù)治療。

1.3 觀察指標

①臨床療效評價指標包括臨床完全緩解率、臨床客觀緩解率及病理完全緩解率［2］；其中完全緩解是指目標病灶消失；客觀緩解是指目標病灶長徑減少30%以上或消失；②血管內(nèi)皮生長因子和乳腺組織凋亡分子檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法；③采用德國Siemens 公司生產(chǎn)Acuson S2000 型超聲診斷儀對LVEF 水平進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計量資料組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

序貫組患者臨床完全緩解率、臨床客觀緩解率及病理完全緩解率分別為 72.73% （40/55），83.64%（46/55），41.82%（23/55）；同期組患者臨床完全緩解率、臨床客觀緩解率及病理完全緩解率分別為89.09% （49/55）， 94.55% （52/55），54.55%（30/55）；同期組患者臨床完全緩解率、臨床客觀緩解率及病理完全緩解率均顯著高于序貫組（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子水平比較

同期組患者治療后血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） A、VEGFB 及VEGFC 水平均顯著低于序貫組、治療前（均P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組患者治療前后乳腺組織凋亡分子水平比較

同期組患者治療后胱天蛋白酶3（Caspase-3）、捕獲受體 3 （decoy receptor-3,DcR3）、存活素（Survivin）水平均顯著低于序貫組、治療前（均P＜0.05）。見表2。

表1 兩組治療前后血管內(nèi)皮生長因子水平比較 （±s,pg/ml）

表1 兩組治療前后血管內(nèi)皮生長因子水平比較 （±s,pg/ml）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

組別序貫組同期組t值P值治療后146.60±16.56?84.09±10.38?3.26 0.006例數(shù)55 55 VEGFA治療前217.26±35.09 215.78±34.72 1.02 0.735治療后167.29±23.42?82.63±13.19?3.04 0.011 VEGFB治療前303.47±33.09 305.70±34.11 0.78 0.821治療后245.35±27.06?151.21±20.03?2.77 0.027 VEGFC治療前216.23±22.90 214.90±22.43 0.80 0.814

表2 兩組治療前后乳腺組織凋亡分子水平比較 （±s,pg/ml）

表2 兩組治療前后乳腺組織凋亡分子水平比較 （±s,pg/ml）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

組別序貫組同期組t值P值治療后93.41±17.05?70.16±12.23?3.09 0.007例數(shù)55 55 Caspase-3治療前115.47±19.61 116.30±19.86 1.10 0.703治療后103.51±14.15?75.24±10.40?3.45 0.000 DcR3治療前109.50±18.17 108.93±17.90 0.83 0.798治療后81.93±14.75?69.31±10.17?2.84 0.023 Survivin治療前116.47±25.76 117.33±25.98 0.83 0.751

2.4 兩組患者治療前后LVEF水平比較

序貫組患者治療前后LVEF 水平分別為（64.82±4.87）%，（65.36±5.42）%；同期組患者治療前后 LVEF 水平分別為（65.30±4.94）%，（64.79±5.36）%；兩組患者治療前后LVEF 水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

曲妥珠單抗與蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)用治療HER-2陽性乳腺癌可進一步提高無病生存期，延長生存時間，效果優(yōu)于單用曲妥珠單抗；但兩者同步應用可能誘發(fā)嚴重心臟毒性（III、IV 級），使部分患者無法耐受［2］；在此情況下采用何種方式完成曲妥珠單抗和與蒽環(huán)類聯(lián)合用藥已成為醫(yī)學界關(guān)注的熱點和難點。

本次研究結(jié)果中，同期組患者完全緩解率和客觀緩解率均顯著高于序貫組（P＜0.05），提示曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物同步新輔助化療方案用于HER-2 陽性乳腺癌患者有助于促進腫瘤消退，控制病情進展，效果較序貫方案具有優(yōu)勢，與以往報道基本一致［3］；同時同期組患者治療后VEGFA、VEGFB 及VEGFC 水平均顯著低于序貫組、治療前（P＜0.05）；同期組患者治療后Caspase-3、DcR3 及Survivin 水平均顯著低于序貫組、治療前（P＜0.05），證實曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物同步新輔助化療在降低HER-2 陽性乳腺癌患者血管新生因子和乳腺組織凋亡分子水平方面優(yōu)勢明顯，筆者認為這可能是該方案具有更佳臨床療效關(guān)鍵機制所在。VEGF 屬于目前已知促血管新生能力最強的細胞因子，可通過與相應受體結(jié)合激活信號通路，加快血管內(nèi)皮細胞遷移增殖進程，從而導致新生血管形成［4］；其水平可在一定程度上反映惡性腫瘤增殖速率；部分臨床研究證實，惡性腫瘤患者血清VEGF 水平異常上升可作為臨床治療失敗或復發(fā)轉(zhuǎn)移重要危險因素之一［5］。大量基礎(chǔ)及臨床研究證實，乳腺組織凋亡分子表達異常是導致腫瘤病情進展重要始動因素之一；其中Caspase-3 是調(diào)節(jié)細胞凋亡蛋白酶級聯(lián)反應核心細胞因子之一，異常高表達狀態(tài)能夠加快腫瘤細胞增殖進程［6］。DcR3 是一類腫瘤壞死因子受體，其表達增加能夠與對應受體結(jié)合拮抗細胞凋亡；而Survivin 主要作用機制為抑制死亡受體活性，降低細胞凋亡速率；超過90%乳腺癌患者體內(nèi)存在Survivin 過度表達現(xiàn)象［7］。

以往對于曲妥珠單抗和蒽環(huán)類化療患者心臟功能多單純采用LVEF 進行評估，但在短時間內(nèi)往往難以觀察到顯著改變；本次研究結(jié)果中，兩組患者治療前后LVEF 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明依賴LVEF 難以敏感準確評估曲妥珠單抗和蒽環(huán)類化療藥物對于心臟功能影響。筆者在研究中加入心肌肌鈣蛋白I （cardiac troponin I，cTnI） 和 N-末端腦鈉肽前體 （N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）兩指標輔助進行心臟功能損傷水平評價，兩組患者治療后cTnI 和NT-proBNP 水平均顯著高于治療前（P＜0.05）；但兩組患者治療后 cTnI 和 NT-proBNP水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示同步和序貫化療方案均可導致HER-2 陽性乳腺癌心臟毒性，但同步新輔助化療心臟毒性程度并未見明顯加重。流行病學報道顯示［8］，曲妥珠單抗心臟毒性出現(xiàn)比率約為2%～10%，而與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用后這一比率可上升4%～6%；患者以胸悶、心慌及呼吸困難為主要癥狀，嚴重者出現(xiàn)LVEF嚴重下降甚至充血性心力衰竭；本研究患者中僅5 例出現(xiàn)短暫性LVEF 下降，其中序貫組2 例，同期組3 例，但均未因此中斷化療；而國外學者報道顯示［9］，通過對心臟功能進行嚴密監(jiān)測可有效控制以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)藥物方案應用后心臟毒性。同時兩組患者紅細胞減少、血小板減少、白細胞減少、惡心嘔吐、肝功能損傷及腎功能損傷發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明兩種新輔助化療方案應用安全性接近，均為導致嚴重不良反應，與既往研究結(jié)論相符［10］。

綜上所述，曲妥珠單抗+蒽環(huán)類同步聯(lián)合新輔助化療方案治療HER-2 陽性乳腺癌可有效控制病情進展，下調(diào)血清血管新生因子和乳腺組織凋亡分子，且未加重心臟毒性。