馬妮娜，王 婧，趙 磊，曹邦偉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

雖然靶向治療和免疫治療是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，但是化療仍在結(jié)腸癌的治療中起著舉足輕重的作用，XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)與mFOLFOX6方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)是目前臨床較為成熟的兩種化療方案，研究結(jié)果表明，上述兩種方案提高晚期結(jié)直腸癌患者總體生存率的效果相當(dāng)[1]，到目前為止兩者在結(jié)腸癌輔助化療中的地位仍無法替代。在最初的FOLFOX方案中，5-氟尿嘧啶-亞葉酸鈣中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥時有發(fā)生，因此，自21世紀(jì)初以來，口服卡培他濱代替注射或靜脈泵入5-氟尿嘧啶一直是一個活躍的研究領(lǐng)域。在輔助治療中，幾乎所有的研究都將卡培他濱單藥治療與5-氟尿嘧啶-亞葉酸鈣方案進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩者的應(yīng)答率、無病生存期(disease free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)相似[2-3]。因此，是否是不良反應(yīng)的不同，影響了結(jié)腸癌術(shù)后兩種輔助化療方案的劑量強(qiáng)度(dose intensity，DI)，從而影響到患者的DFS預(yù)后，是需要重點(diǎn)探索的問題。本研究回顧性收集了術(shù)后使用XELOX方案或mFOLFOX6方案輔助治療的結(jié)腸癌患者的數(shù)據(jù)，分析兩種方案的DI對臨床預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2010—2014年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院行根治性切除術(shù)的180例Ⅲ期結(jié)腸癌患者的臨床資料，按資料中患者的治療方式分為XELOX組(105例)和mFOLFOX6組(75例)。XELOX組患者中，男性62例，女性43例；年齡18～79歲，中位年齡65歲；美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評分為0～2分。mFOLFOX6組患者中，男性44例，女性31例；年齡33～78歲，中位年齡66歲；ECOG評分為0～2分。兩組患者各項(xiàng)基線資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 治療方法

XELOX組患者采用經(jīng)典的XELOX方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1日；卡培他濱1 000 mg/m2，口服，1日2次，共14 d，每3周為1個周期，共用藥8個周期。mFOLFOX6組患者采用經(jīng)典的mFOLFOX6方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1日；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1日；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注，第1日；5-氟尿嘧啶 2 400 mg/m2持續(xù)泵入46 h，每2周為1個周期，總用藥12個周期。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

(1)DI：計算公式為DI=總給藥量(mg/m2)/總治療時間(周)。(2)化療毒性反應(yīng)評定：參照美國國立癌癥研究所的藥物毒性評價標(biāo)準(zhǔn)[4]，進(jìn)行不良事件的判定，包括惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、手足綜合征及周圍神經(jīng)病變。(3)DFS：即從治療開始到復(fù)發(fā)的時間或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時間，采用美國國立癌癥研究所的實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[5]進(jìn)行評定。所有患者均需在每個化療周期前進(jìn)行相關(guān)檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、癌胚抗原(CEA)、心電圖、B超及胸部X線等?；颊咝g(shù)后前2 年應(yīng)每3～6個月進(jìn)行1次胸部+全腹部盆腔CT掃描，半年進(jìn)行1次腸鏡檢查；然后1年進(jìn)行1次胸部+全腹部盆腔CT掃描、腸鏡檢查。若患者臨床表現(xiàn)提示腫瘤進(jìn)展或CEA水平異常升高，則立即復(fù)查CT掃描和(或)腸鏡檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

劑量減少的定義為比標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定劑量減少>10%。減少的定義和分析有2種不同的方式：在化療第1周期開始治療前發(fā)生的劑量減少；化療開始后出現(xiàn)的劑量減少。治療延遲的定義為當(dāng)實(shí)際治療周期總時間超過理論治療周期總時間至少1個周期長度時(XELOX方案：3周；mFOLFOX6方案：2周)，確定為治療延遲。相對劑量強(qiáng)度(relative dose intensity，RDI)的分析采用獨(dú)立t檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Kaplan-Meir法進(jìn)行生存數(shù)據(jù)分析[6]。

2 結(jié)果

2.1 兩組方案的DI分析

兩組方案的DI分析見表2。可見，XELOX組中，奧沙利鉑的平均實(shí)際DI較理論標(biāo)準(zhǔn)DI降低了25.9%，卡培他濱的平均實(shí)際DI較理論標(biāo)準(zhǔn)DI降低了22.0%；相比之下，mFOLFOX6組中，奧沙利鉑的實(shí)際平均DI較理論標(biāo)準(zhǔn)DI降低了14.6%，5-氟尿嘧啶的實(shí)際平均DI較理論標(biāo)準(zhǔn)DI降低了14.1%。t檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，XELOX組中卡培他濱實(shí)際用量較其理論標(biāo)準(zhǔn)用量的降低幅度明顯大于mFOLFOX6組中氟尿嘧啶實(shí)際用量較其理論標(biāo)準(zhǔn)用量的降低幅度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001 4)；XELOX組中奧沙利鉑實(shí)際用量較其理論標(biāo)準(zhǔn)用量的降低幅度明顯大于mFOLFOX6組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000 1)。mFOLFOX6方案中，亞葉酸鈣可促使5-氟尿嘧啶活性代謝產(chǎn)物5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷酸合成酶共價形成三元復(fù)合物，從而加強(qiáng)5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用，但其本身并無抗腫瘤作用，其用量隨著5-氟尿嘧啶DI的變化做相應(yīng)調(diào)整，故在此不對其DI進(jìn)行討論。

表2 兩組方案的DI分析Tab 2 Dose intensity (DI) analysis of the two regimens

注：“—”表示該方案中未用該藥

Note:“—” indicates that the drug is not used in the scheme

2.2 兩組患者的治療時間、延誤情況及不良事件發(fā)生情況比較

所有患者中，完成XELOX方案的中位周期數(shù)為8個周期(范圍：1～10個周期)，完成mFOLFOX6方案的中位周期數(shù)為10個周期(范圍：1～14期)；XELOX組中有21.0%的患者沒有完成標(biāo)準(zhǔn)的8個周期化療，mFOLFOX6組中有29.3%的患者沒有完成標(biāo)準(zhǔn)的12個周期化療；mFOLFOX6組中有37.3%的患者治療延遲>1個周期，而XELOX組中僅19.0%的患者出現(xiàn)了這種延遲，mFOLFOX6組中治療延遲>1個周期的患者數(shù)為XELOX組的2倍，兩者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039)，見表3。mFOLFOX6組中發(fā)生腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥及周圍神經(jīng)病變的患者所占比例明顯高于XELOX組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示mFOLFOX6方案的化療相關(guān)毒性反應(yīng)更為常見，見表4。

表3 兩組患者的治療時間及延誤情況比較Tab 3 Comparison of treatment duration and delays between two groups

表4 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two group[cases(%)]

2.3 兩組患者的DFS比較

中位隨訪40個月后，兩組患者DFS的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.598)；兩組中均有>80%的患者仍然存活，見圖1。

圖1 兩組患者的DFS曲線Fig 1 DFS curves of the two groups

3 討論

結(jié)直腸癌已成為我國最常見的惡性腫瘤之一[7]。我國惡性腫瘤中，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率均居第4位，且其發(fā)病率呈逐年升高趨勢[8]。雖然多數(shù)患者可以進(jìn)行根治性手術(shù)切除治療，但術(shù)后5年生存率仍較低。術(shù)后輔助化療是治療晚期結(jié)直腸癌的主要手段，目的在于控制根治性切除術(shù)后腫瘤的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生長速度，從而提高患者的生活質(zhì)量，延長生存時間。關(guān)于術(shù)后輔助用藥，卡培他濱與5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣的毒性分布存在一定的差異，但總體而言，XELOX方案的Ⅲ級腹瀉、手足綜合征的發(fā)生率明顯更高，而FOLFOX方案的Ⅲ級中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥似乎更為常見[9]。目前缺乏真正的比較FOLFOX與XELOX這兩個一線化療方案的研究，似乎兩個方案治療結(jié)直腸癌的療效和耐受性相似，但上述觀點(diǎn)一直存在爭議[10]。因?yàn)榕R床數(shù)據(jù)表明，XELOX方案毒性更大，導(dǎo)致更頻繁地減少DI，因此，提出了關(guān)于DI對臨床結(jié)果的影響。

本研究評估了XELOX方案與mFOLFOX6方案用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的DI和安全性，結(jié)果顯示，在臨床實(shí)踐中，減少XELOX方案的劑量并不影響臨床效果；與mFOLFOX6方案比較，XELOX方案的前期劑量降低幅度更大；mFOLFOX6組中發(fā)生腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥及周圍神經(jīng)病變的患者所占比例明顯高于XELOX組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這些不良事件導(dǎo)致mFOLFOX6組中延遲治療的患者所在比例高于XELOX組。本研究結(jié)果與其他相關(guān)文獻(xiàn)報道一直，顯示應(yīng)用XELOX方案化療的患者接受了較低劑量的奧沙利鉑和卡培他濱[11-13]。另外，本研究驗(yàn)證了劑量減少是否會影響DFS等臨床結(jié)果。初步結(jié)果顯示，與mFOLFOX6相比，XELOX沒有生存劣勢(見圖1)。其他類似研究的結(jié)果也顯示，使用XELOX患者的OS也有改善的趨勢[14-15]。可能的解釋是，XELOX方案中奧沙利鉑的預(yù)期DI高于mFOLFOX6方案，XELOX方案中奧沙利鉑的理論劑量為每3周130 mg/m2，而mFOLFOX6方案中為每2周85 mg/m2。雖然在輔助治療期間兩種方案中奧沙利鉑的總劑量非常相似，但XELOX方案中每個周期的更大劑量密度可能有助于解釋為什么XELOX具有更多的劑量限制毒性，也可能表明XELOX方案在輔助化療中對殘余腫瘤細(xì)胞有更多的活性。

總之，在結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療中，低DI的XELOX方案不會影響患者的臨床預(yù)后，反而會更好一些；另外，mFOLFOX6方案的毒性較XELOX方案相對增加，也會影響患者對于輔助化療的耐受性。當(dāng)然，上述結(jié)果須在大規(guī)模的前瞻性研究中證實(shí)。