謝 誠，杭永付，包健安

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215006)

二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體拮抗劑是冠心病抗血小板治療的重要組成部分，可顯著減少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的發(fā)生，因此，相關(guān)指南均將其作為Ⅰ類推薦[1-4]。現(xiàn)階段，我國使用的ADP受體拮抗劑有氯吡格雷和替格瑞洛，其中氯吡格雷包括進(jìn)口和國產(chǎn)藥品。目前，國內(nèi)已有關(guān)于替格瑞洛與氯吡格雷[5-6]或進(jìn)口氯吡格雷與國產(chǎn)氯吡格雷[7-8]比較的相關(guān)研究，但還未見同時(shí)評價(jià)其有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的報(bào)道。因此，本研究探討了不同ADP受體拮抗劑在冠心病治療中的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床合理選擇藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，調(diào)取2017—2018年蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的接受ADP受體拮抗劑治療且行CYP2C19基因型和血栓彈力圖(thromboela-stogram，TEG)檢測的冠心病患者的病例資料。其中，氯吡格雷的用法與用量為1次75 mg，1日1次；替格瑞洛的用法與用量為1次90 mg，1日2次。排除標(biāo)準(zhǔn)：TEG檢測期間同時(shí)使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑或ADP受體拮抗劑品種有調(diào)整者；服用氯吡格雷<48 h或替格瑞洛<24 h進(jìn)行TEG檢測者[9]。

1.2 方法

查看患者電子病歷，采集人口學(xué)特征、臨床診斷、住院時(shí)間、住院期間藥品費(fèi)用、冠狀動脈病變情況、支架置入情況、ADP受體拮抗劑使用情況、CYP2C19基因型、血小板聚集抑制率和出血事件等信息。根據(jù)患者服用ADP受體拮抗劑的品種將其分為進(jìn)口氯吡格雷組(A組)、國產(chǎn)氯吡格雷組(B組)和替格瑞洛組(C組)，比較三組患者血小板聚集抑制率、抵抗率、出血發(fā)生率和住院期間藥品費(fèi)用的差異，血小板抑制率<30%定義為抵抗[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者基本情況比較

共納入219例患者，其中A組58例，B組53例，C組108例；三組患者性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、合并癥、住院時(shí)間、冠狀動脈病變情況、支架置入情況和CYP2C19基因型等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但C組患者的年齡明顯低于A組、B組，而A組、B組患者年齡的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.246)，見表1。

2.2 三組患者血小板聚集抑制率、抵抗率比較

C組患者的血小板聚集抑制率明顯高于A組(P=0.000)、B組(P=0.000)，抵抗率明顯低于A組(P=0.002)、B組(P=0.004)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組、B組患者血小板聚集抑制率(P=0.842)、抵抗率(P=0.752)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表1 三組患者基本情況比較Tab 1 Comparison of basic information among three groups

注：EM為快代謝型，即CYP2C19 *1/*1；IM為中間代謝型，即CYP2C19 *1/*2或*1/*3；PM為弱代謝型，即CYP2C19 *2/*2或*3/*3或*2/*3

Note: EM is fast metabolism type, that is CYP2C19 *1/*1; IM is an intermediary metabolism type, that is CYP2C19 *1/*2 or *1/*3; PM is a weak metabolism type, that is CYP2C19 *2/*2 or *3 /*3 or *2/*3

表2 三組患者血小板聚集抑制率、抵抗率比較Tab 2 Comparison of platelet aggregation inhibition rates and resistance rates among three groups

2.3 三組患者出血發(fā)生率比較

住院期間，三組患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血，A組、B組和C組分別有1例(1.72%)、1例(1.89%)和5例(4.63%)患者發(fā)生輕微出血，三組患者出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.492)。

2.4 三組患者住院期間藥品費(fèi)用比較

C組患者的平均藥品費(fèi)用明顯高于A組(P=0.033)、B組(P=0.004)，日均藥品費(fèi)用明顯高于A組(P=0.046)、B組(P=0.001)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A組、B組平均藥品費(fèi)用(P=0.457)、日均藥品費(fèi)用(P=0.228)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 三組患者住院期間藥品費(fèi)用比較元)Tab 3 Comparison of drug expenses during hospital stays

3 討論

冠心病的主要病理生理機(jī)制是冠狀動脈粥樣硬化狹窄或阻塞所致的心肌缺血壞死，而血小板活化是其發(fā)病的關(guān)鍵，故長期有效的抗血小板治療是其二級預(yù)防的基石。替格瑞洛本身即為活性藥物，且不受CYP2C19基因型的影響，具有更快、更強(qiáng)及更一致的抗血小板聚集抑制效應(yīng)[11]。氯吡格雷為前體藥物，需經(jīng)CYP2C19轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮藥效，故存在明顯的個體差異[12]。臨床研究結(jié)果顯示，即便遵照指南推薦治療，仍約有1/3的患者因存在血小板高反應(yīng)性即“抵抗”，該類患者成為再發(fā)MACE的高危人群。血小板功能檢測可以了解個體對抗血小板藥的反應(yīng)性，幫助臨床制訂抗血小板治療策略，提高治療的有效性和安全性[9]。本研究結(jié)果顯示，服用替格瑞洛治療者的血小板聚集抑制率明顯高于服用氯吡格雷治療者，且抵抗率明顯低于服用氯吡格雷者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而服用進(jìn)口、國產(chǎn)氯吡格雷者血小板聚集抑制率、抵抗率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；鑒于三者出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示從有效性和安全性方面考慮，替格瑞洛可能是臨床更優(yōu)的選擇。

藥品費(fèi)用方面，由于既往研究多以氯吡格雷或替格瑞洛本身的費(fèi)用作為成本指標(biāo)，故其結(jié)果均顯示進(jìn)口氯吡格雷的成本高于國產(chǎn)氯吡格雷[12-13]，替格瑞洛的成本高于氯吡格雷[14-15]。然而，冠心病的二級預(yù)防及相關(guān)合并癥的治療除了ADP受體拮抗劑外還包括其他諸多藥物，因此，本研究將患者住院期間總藥品費(fèi)用和日均藥品費(fèi)用作為成本指標(biāo)，結(jié)果顯示，服用替格瑞洛者的平均藥品費(fèi)用、日均藥品費(fèi)用均明顯高于服用氯吡格雷者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但服用進(jìn)口、國產(chǎn)氯吡格雷者上述費(fèi)用的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示不同產(chǎn)地的氯吡格雷對患者住院期間的整體藥品費(fèi)用無影響。

綜上所述，不同ADP受體拮抗劑用于冠心病的安全性相似，但有效性和經(jīng)濟(jì)性存在差異。雖然替格瑞洛具有更強(qiáng)的血小板聚集抑制率，但整體藥品費(fèi)用顯著高于氯吡格雷，而氯吡格雷進(jìn)口藥品與國產(chǎn)藥品的有效性和經(jīng)濟(jì)性相當(dāng)。因此，臨床應(yīng)綜合患者病情和經(jīng)濟(jì)能力，選擇合適的ADP受體拮抗劑。