潘長(zhǎng)玉，陸菊明，韓 萍，王長(zhǎng)江，馮 憑，呂肖鋒，劉志民，張秀珍，馬建華，楊金奎，鄭少雄0，彭永德，張真穩(wěn)，李全民，郭立新，許樟榮

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853； 2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽(yáng) 110004； 3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230022； 4.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300052； 5.中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100700； 6.上海長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200003； 7.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200065； 8.南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210006； 9.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730； 10.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300211； 11.上海市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200080； 12.蘇北人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 揚(yáng)州 225001； 13.中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100088； 14.北京醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730； 15.中國(guó)人民解放軍戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100101)

預(yù)混胰島素單次注射，可以同時(shí)為糖尿病患者提供基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素，同時(shí)控制空腹血糖(FPG)并降低餐后高血糖[1]。因其方便及可操作性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，能夠提高患者的治療依從性，是目前我國(guó)多數(shù)2型糖尿病患者選擇的胰島素起始治療方案[2-3]。本研究是國(guó)產(chǎn)雙時(shí)相精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)(甘李藥業(yè)有限公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn))的Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估該藥治療糖尿病的有效性及安全性。

1 資料與方法

本研究采用多中心、隨機(jī)、開(kāi)放和陽(yáng)性藥物對(duì)照的臨床研究方法，由全國(guó)15個(gè)研究中心參與同期研究。通過(guò)2周篩選期篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的1型或2型糖尿病患者，經(jīng)過(guò)12周治療期后，隨機(jī)化接受?chē)?guó)產(chǎn)精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)或進(jìn)口精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)治療，比較兩組患者的治療有效性和安全性。

1.1 資料來(lái)源

根據(jù)樣本量計(jì)算，從15個(gè)研究中心入組可評(píng)價(jià)的1型或2型糖尿病患者430例，考慮到20%的脫落病例，所以計(jì)劃入組約514例患者，將按3∶1的比例隨機(jī)分配至國(guó)產(chǎn)組(386例)和進(jìn)口組(128例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：自愿參加并在試驗(yàn)前簽署受試者知情同意書(shū)；年齡18～75周歲；按照世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，患者應(yīng)診斷為1型或2型糖尿病>3個(gè)月；口服二甲雙胍和(或)磺酰脲類(lèi)藥物穩(wěn)定劑量1個(gè)月，血糖仍不達(dá)標(biāo)，且未使用或停止使用阿卡波糖2周或2周以上；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～40 kg/m2；糖化血紅蛋白(HbA1c)水平>7%～13%；能夠及愿意進(jìn)行血糖自我檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：參加本試驗(yàn)前3個(gè)月曾接受過(guò)其他研究藥物者，3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)噻唑烷二酮類(lèi)藥物者；肝腎功能受損，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平>2.5倍正常值上限，血清肌酐水平>1.3倍正常值上限者；過(guò)去5年內(nèi)有藥物濫用史及酒精依賴(lài)史者；有活動(dòng)性眼底病，在過(guò)去1年中需要激光或外科治療者；由研究者判斷的反復(fù)發(fā)作的主要低血糖事件者；目前使用全身激素治療者；患有失代償性心力衰竭(美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)新功能分級(jí)Ⅲ、Ⅵ級(jí))、不穩(wěn)定型心絞痛及12個(gè)月內(nèi)有心肌梗死發(fā)作等心臟病者；已知對(duì)試驗(yàn)藥品或相關(guān)產(chǎn)品過(guò)敏者；妊娠期、哺乳期或有意妊娠，或判斷為未使用足夠的避孕措施者(足夠的避孕措施指宮內(nèi)節(jié)育器、口服避孕藥及阻礙措施)；其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤及其他胰腺疾病或經(jīng)研究者判定為未控制的高血壓者。

1.2 方法

患者經(jīng)隨機(jī)入組后，停用原有的抗糖尿病藥，分別給予精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)(甘李藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字S20140005，規(guī)格為 3 ml∶300 U)和精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)[禮來(lái)蘇州制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字J20140145，規(guī)格為3 ml∶300 U(筆芯)]皮下注射治療。

研究者結(jié)合經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)餐前血糖水平調(diào)整胰島素劑量，達(dá)到目標(biāo)血糖水平：餐前血糖水平4.4～6.1 mmol/L。在患者入組后進(jìn)行隨機(jī)化，隨后開(kāi)始使用試驗(yàn)用藥，一般腹部皮下注射，1日早餐、晚餐前5 min內(nèi)各注射1次，控制早餐、晚餐前的血糖水平為4.4～6.1 mmol/L。治療期的藥物劑量調(diào)整原則為：初始劑量為0.4～0.6 U/(kg·d)，分2次給藥，基本分配比例為1∶1，一般情況下分配比例保持不變。前4周，根據(jù)患者每周前2日的餐前最低血糖水平調(diào)整劑量，應(yīng)1周調(diào)整1次劑量，直至FPG水平達(dá)標(biāo)；后8周內(nèi)，每2周調(diào)整1次劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

主要療效指標(biāo)為治療12周前后HbA1c水平變化情況，次要療效指標(biāo)為治療12周前后的FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)水平變化情況及胰島素用量；安全性指標(biāo)包括低血糖事件、非低血糖不良事件及嚴(yán)重不良事件，以及實(shí)驗(yàn)室檢查和心電圖、生命體征。HbA1c樣本統(tǒng)一由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室中心化檢測(cè)，采用高壓液相測(cè)定法檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SAS 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)集包括全分析集(full analysis set，F(xiàn)AS)和符合方案集(per-protocol set，PPS)。FAS根據(jù)意向性分析(intention to treat，ITT)的基本原則，包括所有隨機(jī)化的受試者；PPS包括除終止治療或?qū)υ囼?yàn)方案至少有1次大的違反的受試者之外的所有入選的、隨機(jī)化的受試者。將非劣效標(biāo)準(zhǔn)確定為0.4個(gè)百分點(diǎn)，即治療12周后，國(guó)產(chǎn)組與進(jìn)口組患者HbA1c水平降幅之差的95%置信區(qū)間(CI)上限≤0.4時(shí)，可以認(rèn)為國(guó)產(chǎn)精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)非劣于進(jìn)口精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)。對(duì)0、12周每次訪視時(shí)的HbA1c、FPG和2 hPG水平以及12周相對(duì)于0周的變化進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)，并采用協(xié)方差分析方法(ANCOVA)對(duì)兩組患者12周較0周的差值進(jìn)行分析。除主要療效指標(biāo)采用非劣效檢驗(yàn)外，其他所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05將被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組及完成情況

本研究由15個(gè)中心入組病例，各中心共隨機(jī)入組514例患者進(jìn)入FAS，分別為國(guó)產(chǎn)組386例、進(jìn)口組128例；其中479例完成試驗(yàn)進(jìn)入PPS，分別為國(guó)產(chǎn)組363例(占進(jìn)入FAS患者的94.04%)、進(jìn)口組116例(占進(jìn)入FAS患者的90.63%)；26例患者因故退出，分別為國(guó)產(chǎn)組17例(占進(jìn)入FAS患者的4.40%)、進(jìn)口組9例(占進(jìn)入FAS患者的7.03%)，其中國(guó)產(chǎn)組要求退出的患者9例(占進(jìn)入FAS患者的2.33%)，進(jìn)口組2例(占進(jìn)入FAS患者的1.56%)；失訪9例，分別為國(guó)產(chǎn)組7例(占進(jìn)入FAS患者的1.81%)、進(jìn)口組2例(占進(jìn)入FAS患者的1.56%)；安全性分析患者共510例，分別為國(guó)產(chǎn)組384例、進(jìn)口組126例。

2.2 兩組患者人口學(xué)資料及基線數(shù)據(jù)比較

基線時(shí)，兩組患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、BMI、心率、收縮壓和舒張壓等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；進(jìn)口組患者的糖尿病病程略長(zhǎng)于國(guó)產(chǎn)組，但兩組患者糖尿病慢性并發(fā)癥患病率和起始FPG、HbA1c水平等的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者人口學(xué)資料及體格檢查情況比較Tab 1 Comparison of demographic data and physical examination between two

2.3 有效性評(píng)價(jià)

2.3.1 HbA1c：FAS分析結(jié)果顯示，治療12周末，國(guó)產(chǎn)組、進(jìn)口組患者的HbA1c水平分別較基線降低0.96%、0.82%，與本組治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明兩組方案均能明顯降低患者HbA1c水平；考慮中心與基線作用的協(xié)方差分析結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)組、進(jìn)口組患者治療前后HbA1c水平變化的差值為-0.21%(95%CI=-0.42～0.01)，95%CI上限達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PPS分析結(jié)果與FAS結(jié)果相似，見(jiàn)表2。

2.3.2 FPG、2 hPG：FAS分析結(jié)果顯示，治療12周末，國(guó)產(chǎn)組、進(jìn)口組患者的FPG水平分別較基線降低1.74、1.94 mmol/L，2 hPG水平分別較基線降低4.43、4.04 mmol/L，與本組治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明兩組藥物均能明顯降低患者FPG、2 hPG水平；協(xié)方差分析結(jié)果表明，兩組患者治療前后FPG、2 hPG水平變化的差值(國(guó)產(chǎn)-進(jìn)口)分別為-0.04(95%CI=-0.57～0.49)、-0.94(95%CI=-1.73～-0.16)mmol/L，兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。PPS分析結(jié)果與FAS分析結(jié)果相似。

表2 兩組患者治療前后HbA1c水平變化比較Tab 2 Comparison of changes of HbA1c levels between two groups before and after

注：均數(shù)及其95%CI采用最小二乘估計(jì)(已按模型調(diào)整)

Note:mean and its 95% CI using least squares estimate(adjusted by model)

表3 兩組患者治療前后FPG、2 hPG水平變化比較Tab 3 Comparison of changes of FPG and 2hPG levels between two groups before and after

2.3.3 胰島素用量：治療起始時(shí)，國(guó)產(chǎn)組、進(jìn)口組患者的胰島素日用量分別為(25.69±8.72)、(25.10±7.56)IU/d；治療12周末，國(guó)產(chǎn)組、進(jìn)口組患者胰島素日用量分別為(37.09±16.50)、(38.17±14.83)IU/d，兩組患者胰島素日用量變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；€、治療2周末、治療4周末和治療 8周末，兩組患者早餐前、晚餐前的胰島素用量和每日胰島素總劑量相當(dāng)，兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

2.4.1 低血糖事件：在安全性分析的510例患者中，共169例患者發(fā)生了400例次低血糖事件。國(guó)產(chǎn)組、進(jìn)口組發(fā)生低血糖事件發(fā)生率分別為32.29%(124/384)、35.71%(45/126)，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的低血糖癥狀及嚴(yán)重程度基本一致，均無(wú)重度低血糖事件發(fā)生。

2.4.2 不良事件：在安全性分析的510例患者中，共134例患者發(fā)生了183例次不良事件，依照發(fā)生率排序，分別為代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙(45例，發(fā)生率為8.82%)、呼吸系統(tǒng)異常(45例，發(fā)生率為8.82%)、泌尿系統(tǒng)異常(16例，發(fā)生率為3.14%)及肌肉骨骼系統(tǒng)異常(10例，發(fā)生率為1.96%)等。國(guó)產(chǎn)組患者的不良事件發(fā)生率為27.34%(105/384)，與研究藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率為0.78%(3/384)，無(wú)嚴(yán)重不良事件；進(jìn)口組患者的不良事件發(fā)生率為23.02%(29/126)，與研究藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率為1.59%(2/126)，無(wú)嚴(yán)重不良事件。兩組患者不良事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4.3 體質(zhì)量及其他生化指標(biāo)：12 周治療后，治療前后兩組患者體質(zhì)量、心率、血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及心電圖檢查結(jié)果等指標(biāo)的差異均無(wú)臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者各項(xiàng)檢查參數(shù)變化中，異常且有臨床意義的病例數(shù)相似。

3 討論

多項(xiàng)大型臨床觀察，如英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS試驗(yàn))、糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)以及糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究(DCCT/EDIC試驗(yàn))結(jié)果均證實(shí)，早期強(qiáng)化控制血糖能夠有效降低糖尿病患者此后的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。胰島素在1型或2型糖尿病的治療中起著至關(guān)重要的作用。1型糖尿病患者的胰島素絕對(duì)缺乏，需要胰島素替代治療來(lái)維持正常的血糖水平。隨著2型糖尿病病程發(fā)展，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性降低，最終發(fā)展為需要應(yīng)用胰島素控制血糖。早期應(yīng)用胰島素治療，可以有效保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，并有助于其功能恢復(fù)[6-7]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南對(duì)于預(yù)混胰島素的臨床治療價(jià)值都非常重視，《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[8]推薦的胰島素起始治療方案中，除1日1次的基礎(chǔ)胰島素外，還包括1日1～2次的預(yù)混胰島素注射。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》[9]中，對(duì)于預(yù)混胰島素的臨床價(jià)值更加認(rèn)可，基礎(chǔ)胰島素控制不佳時(shí)轉(zhuǎn)換為1日2次注射預(yù)混胰島素的虛線推薦變更為實(shí)線推薦。在強(qiáng)化胰島素治療中，添加了1日3次注射預(yù)混胰島素的方案[10-11]。

本研究的主要目的是通過(guò)12周的觀察，初步評(píng)價(jià)雙時(shí)相國(guó)產(chǎn)精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)與進(jìn)口精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)治療中國(guó)1型或2型糖尿病患者的有效性和安全性[12-13]。參加研究的15個(gè)中心共入選糖尿病患者514例，研究過(guò)程中兩組患者的用藥依從性相當(dāng)；治療過(guò)程中，兩組患者平均每日胰島素使用總劑量、每日胰島素劑量變化量的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過(guò)12周的治療，F(xiàn)AS 分析結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)組、進(jìn)口組患者的HbA1c水平分別較基線降低0.96%、0.82%，與本組治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。含有中心與治療交互作用的協(xié)方差分析結(jié)果表明，治療與中心的交互作用項(xiàng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.10)，各中心結(jié)果一致。考慮中心與基線作用的協(xié)方差分析結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)組患者的療效非劣效于進(jìn)口組，即國(guó)產(chǎn)精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)與進(jìn)口精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)降低HbA1c水平的作用相似。病程方面，進(jìn)口組患者中位病程為8.63年，國(guó)產(chǎn)組患者為7.31年，進(jìn)口組患者病程相對(duì)較長(zhǎng)；但兩組患者基線HbA1c、FPG及糖尿病慢性并發(fā)癥等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。胰島素用量方面，治療12周末，進(jìn)口組患者中位胰島素日用量為38.17 IU/d，國(guó)產(chǎn)組為37.09 IU/d，進(jìn)口組患者胰島素用量較國(guó)產(chǎn)組高1.08 IU。本試驗(yàn)過(guò)程中，遵照事先制訂的方案進(jìn)行胰島素的劑量調(diào)整，以獲得更好的血糖控制。隨著對(duì)血糖水平控制的不斷優(yōu)化，兩組患者胰島素的用量均有所增加[14-15]。兩組方案降低HbA1c、FPG及2 hPG水平的效果相當(dāng)，總體胰島素用量相近；與進(jìn)口精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)比較，在降糖治療的有效性方面，國(guó)產(chǎn)精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)達(dá)到了非劣效水平。

安全性方面，兩組患者低血糖發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組患者的低血糖事件均為輕度或中度，無(wú)重度低血糖事件發(fā)生。除低血糖事件外，兩組患者其他不良事件發(fā)生情況相似，研究者判斷與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良事件發(fā)生率均<5%，主要為注射部位硬結(jié)和瘙癢。另外，兩組患者治療前后體質(zhì)量、其他體格檢查及生化檢驗(yàn)等指標(biāo)變化的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果證明，與進(jìn)口精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)比較，精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)治療1型或2型糖尿病具有同樣良好的安全性和耐受性。

綜上所述，為期12周的Ⅲ期臨床研究結(jié)果證明，國(guó)產(chǎn)精蛋白鋅重組賴(lài)脯胰島素混合注射液(25R)治療糖尿病安全有效，并具有良好的耐受性。