房宏霞 解志民 秦玉寶 羅志理 賴鏗 余秀齊 王艷 鄭開巧 劉昌偉 陳智聰

潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection, LTBI)是指宿主感染結(jié)核分枝桿菌后未發(fā)病，無活動(dòng)性結(jié)核病的臨床癥狀、影像學(xué)改變和細(xì)菌學(xué)證據(jù)，但結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)陽(yáng)性或γ干擾素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性的一種特殊狀態(tài)[1]。早期鑒別和治療LTBI將有助于控制結(jié)核病的發(fā)病率[2]。

學(xué)生、士兵、農(nóng)民工或監(jiān)獄等集體生活者，一旦有活動(dòng)性肺結(jié)核患者，則容易導(dǎo)致與患者接觸者感染結(jié)核分枝桿菌甚至發(fā)病，從而引發(fā)結(jié)核病小范圍的暴發(fā)流行。因此，過集體生活者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)活動(dòng)性肺結(jié)核及結(jié)核感染者的篩查，必要時(shí)對(duì)密切接觸者采取預(yù)防措施[3]。

本研究以封閉社區(qū)“深圳市司法局第二強(qiáng)制隔離戒毒所”為研究場(chǎng)所，采用結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))連續(xù)2年動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)核病患者的社區(qū)接觸者(與患者同時(shí)在戒毒所中接受強(qiáng)制隔離戒毒學(xué)習(xí)的戒毒人員)結(jié)核感染情況，并初步分析可能對(duì)該社區(qū)結(jié)核病患者接觸者受結(jié)核感染的影響因素。

資料和方法

一、 研究對(duì)象

采用前瞻性隊(duì)列研究的方法，以2016年10—11月在深圳市司法局第二強(qiáng)制隔離戒毒所(以下簡(jiǎn)稱為“戒毒所”)中發(fā)現(xiàn)確診5例病原學(xué)陰性結(jié)核病患者時(shí)，在戒毒所接受強(qiáng)制隔離戒毒與學(xué)習(xí)的學(xué)員(以下簡(jiǎn)稱“戒毒人員”)792名為研究對(duì)象，在其知情并同意的情況下，收集其基本信息、健康檢查信息和與患者接觸程度信息。本研究經(jīng)深圳市龍華區(qū)慢性病防治中心倫理委員會(huì)審核，經(jīng)研究對(duì)象知情同意后進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀監(jiān)測(cè)、PPD試驗(yàn)和胸部直接數(shù)字化X線攝影(DR)篩查，對(duì)于拒絕接受檢查或提供相關(guān)信息者、因各種原因未進(jìn)行PPD試驗(yàn)者及篩查前已確診的肺結(jié)核患者不納入本研究。研究對(duì)象到期解除隔離戒毒或確診為活動(dòng)性肺結(jié)核時(shí)則隨訪結(jié)束。在研究過程中遵守倫理學(xué)道德法則，對(duì)調(diào)查對(duì)象所有信息嚴(yán)格保密。

二、研究方法

1.第一次接觸者篩查：對(duì)發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者時(shí)該戒毒所的所有戒毒人員進(jìn)行接觸者篩查，篩查內(nèi)容包括胸部DR檢查、肺結(jié)核可疑癥狀調(diào)查、PPD試驗(yàn)；同時(shí)了解調(diào)查對(duì)象的一般情況、與患者接觸程度等。PPD試驗(yàn)是由戒毒所門診部經(jīng)過培訓(xùn)并考核合格的護(hù)士，采用結(jié)核菌素純蛋白衍生物(50 IU/ml)0.1 ml(5 IU)于受試者左前臂掌側(cè)前1/3無瘢痕處皮內(nèi)注射，使其形成直徑6～10 mm的皮丘，48～72 h 測(cè)量注射部位硬結(jié)大小，以“(橫徑+縱徑)/2”記錄PPD試驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)觀察注射部位有無破潰、水皰、淋巴管炎或雙圈等強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)。2016年11月該戒毒所除確診的5例結(jié)核病患者外，有792名戒毒人員，其中有25名因各種原因不能進(jìn)行PPD試驗(yàn)，接受PPD試驗(yàn)者767名，PPD試驗(yàn)率96.8%。767名戒毒人員均同意加入研究并簽署知情同意書，納入研究對(duì)象。

2.對(duì)研究對(duì)象開展健康教育：教育內(nèi)容包括結(jié)核病預(yù)防方法、肺結(jié)核可疑癥狀及龍華區(qū)的結(jié)核病免費(fèi)診療政策。同時(shí)要求研究對(duì)象，一旦出現(xiàn)肺結(jié)核可疑癥狀應(yīng)及時(shí)向管教人員報(bào)告。

3.對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行為期2年的癥狀監(jiān)測(cè)及隨訪檢查：由戒毒所門診部經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行。監(jiān)測(cè)癥狀包括咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕、胸痛、氣短、乏力等肺結(jié)核可疑癥狀。如研究對(duì)象出現(xiàn)肺結(jié)核可疑癥狀，立即進(jìn)行胸部DR檢查；對(duì)檢查中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核疑似患者，立即進(jìn)行隔離，直至患者確診或排除。對(duì)研究對(duì)象每6個(gè)月進(jìn)行1次PPD試驗(yàn)和胸部DR檢查。對(duì)后續(xù)新入所戒毒人員在入所1周內(nèi)進(jìn)行癥狀篩查、胸部DR檢查和PPD試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核可疑癥狀者或疑似肺結(jié)核患者立即隔離并做進(jìn)一步診斷。

4.肺結(jié)核可疑癥狀者或疑似肺結(jié)核患者診斷：發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核可疑癥狀者或胸部DR檢查異常者，由戒毒所醫(yī)生收集患者痰液交由龍華區(qū)慢性病防治中心(當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu))進(jìn)行痰涂片+痰培養(yǎng)檢查，同時(shí)龍華區(qū)慢性病防治中心結(jié)核門診醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行鑒別診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[4]執(zhí)行。

5.收集資料與資料收集方法：收集資料包括研究對(duì)象一般資料，即性別、年齡、吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、身高、體質(zhì)量、卡介苗接種史、既往結(jié)核病病史、新入所前HIV感染情況等；接觸者篩查及癥狀監(jiān)測(cè)資料，即研究對(duì)象第一次及后續(xù)2年中檢查資料，包括PPD試驗(yàn)結(jié)果、胸部DR檢查結(jié)果、可疑癥狀出現(xiàn)情況、疑似患者診斷情況；與患者接觸程度資料。

資料收集方法：一般資料來自戒毒人員健康檔案；接觸程度資料來自戒毒人員分隊(duì)、工作及居住情況記錄；接觸者篩查及癥狀監(jiān)測(cè)資料是依據(jù)研究?jī)?nèi)容自行設(shè)計(jì)癥狀監(jiān)測(cè)及接觸者篩查結(jié)果記錄表，由戒毒所工作人員填寫并以電子版形式上報(bào)。

6.相關(guān)指標(biāo)定義或計(jì)算方法：(1)密切接觸程度的判定。因該戒毒所同一大隊(duì)的戒毒人員居住在同一樓層，且同時(shí)在同一車間工作、同時(shí)在同一餐廳用餐。因此，本研究將與患者在同一大隊(duì)的人員定義為密切接觸者，其他人員定義為一般接觸者。(2)結(jié)核感染判定。依據(jù)《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[4]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。①未感染：有卡介苗接種卡痕者為硬結(jié)平均直徑<10 mm，無卡痕者為硬結(jié)平均直徑<5 mm；②感染：有卡痕者為硬結(jié)平均直徑≥10 mm，無卡痕者為硬結(jié)平均直徑≥5 mm。(3)有卡介苗接種史的判斷。研究對(duì)象報(bào)告有卡介苗接種史，且查驗(yàn)左上臂三角肌處有卡痕。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

單因素分析方法：計(jì)量數(shù)據(jù)根據(jù)分布特點(diǎn)采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)分析，當(dāng)理論頻數(shù)T≤1時(shí)，使用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析方法：采用logistic回歸分析。以感染為因變量，以年齡、吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、卡介苗接種史、既往結(jié)核病病史、肺結(jié)核可疑癥狀、密切接觸程度為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析(變量賦值見表1)，采用逐步后退法進(jìn)行變量篩選，進(jìn)入模型的α值為0.05，排除α值為0.05。

四、研究過程質(zhì)量控制

研究前對(duì)所有研究人員進(jìn)行研究前培訓(xùn)，明確研究方法，統(tǒng)一研究程序和標(biāo)準(zhǔn)；由深圳市龍華區(qū)慢性病防治中心統(tǒng)一采購(gòu)并提供PPD試劑，試劑全程冷鏈運(yùn)輸和保存；由經(jīng)過培訓(xùn)并考核合格的護(hù)士進(jìn)行PPD試驗(yàn)并讀取和記錄PPD試驗(yàn)結(jié)果；研究過程中每月收集工作量及患者信息相關(guān)表格，隨時(shí)掌握研究進(jìn)度；研究人員與戒毒所現(xiàn)場(chǎng)工作人員隨時(shí)保持聯(lián)系；及時(shí)溝通解決出現(xiàn)的問題；對(duì)接觸者檢查結(jié)果數(shù)據(jù)由2名工作人員分別錄入，并進(jìn)行2次錄入數(shù)據(jù)的一致性檢驗(yàn)，對(duì)錯(cuò)錄數(shù)據(jù)進(jìn)行更正。

結(jié) 果

一、 本封閉社區(qū)接觸者的一般情況

研究對(duì)象均為男性，新入所前HIV檢測(cè)結(jié)果均為陰性(本市的吸毒人員在分配戒毒所前均進(jìn)行HIV檢測(cè)，陽(yáng)性結(jié)果者均分配在另外機(jī)構(gòu)管理)，年齡在21～62歲，平均年齡(37.0±7.5)歲；BMI為15.6～44.8，M(Q1,Q3)為22.4(20.8,24.8)；503名有接種卡介苗史，占65.6%(503/767)；66名有肺結(jié)核可疑癥狀，占 8.6%(66/767)；12名既往有肺結(jié)核病史，占1.6%(12/767)；吸毒年限為1～30年，M(Q1,Q3)為6(4,10)年；戒毒次數(shù)為1～9次，M(Q1,Q3)為2(1,2)次。與肺結(jié)核患者密切接觸者有153名，占19.9%(153/767)；614名與結(jié)核病患者為一般接觸，占80.1%(614/767)。詳見表2。

表1 接觸者結(jié)核感染影響因素分析變量賦值表

注“-”表示該變量為定量指標(biāo)，不需要賦值

二、本封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染情況

第一次PPD試驗(yàn)結(jié)核感染者444例，感染率為57.9%(444/767)。在后續(xù)2年的結(jié)核感染監(jiān)測(cè)中，323名未感染者中有54例(16.7%，54/323)接觸者變?yōu)楦腥荆痉忾]社區(qū)接觸者結(jié)核感染者共498例，感染率64.9%(498/767)。其中有54例本封閉社區(qū)接觸者在2年中 PPD試驗(yàn)硬結(jié)直徑減小或消失，由受結(jié)核感染變?yōu)槲锤腥緺顟B(tài)，占10.8%(54/498)。

三、影響本封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染的單因素分析

本封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)與年齡(t=3.913，P<0.001)、吸毒時(shí)間(Z=-3.132，P=0.002)、戒毒次數(shù)(Z=-2.299，P=0.022)、卡介苗接種史(χ2=6.831，P=0.009)、密切接觸(χ2=7.705，P=0.006)有關(guān)；但與BMI(Z=-1.172，P=0.241)、既往有結(jié)核病病史(Fisher確切概率法，P=0.066)、肺結(jié)核可疑癥狀(χ2=0.721，P=0.396)無關(guān)。隨年齡增長(zhǎng)(OR=2.20, 95%CI為1.10～3.31)、吸毒時(shí)間延長(zhǎng)(OR=1.04, 95%CI為1.02～1.07)、戒毒次數(shù)增加(OR=1.24, 95%CI為1.06～1.46)、卡介苗接種(OR=1.51, 95%CI為1.11～2.05)、與患者密切接觸(OR=1.75， 95%CI為1.18～2.61)等因素的影響，結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)也增加。詳見表2、3。

四、影響本封閉社區(qū)接觸者結(jié)核感染的多因素分析

以感染為因變量，以年齡、吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、BMI、卡介苗接種史、既往結(jié)核病病史、肺結(jié)核可疑癥狀、密切接觸程度為自變量，采用逐步后退法進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。經(jīng)檢驗(yàn)，年齡(Waldχ2=10.942，P=0.001，OR=1.04, 95%CI為1.02～1.06)、接種卡介苗(Waldχ2=4.533，P=0.033，OR=1.41, 95%CI為1.03～1.93)、與患者密切接觸(Waldχ2=6,343，P=0.012，OR=1.68， 95%CI為 1.12～2.52)等是導(dǎo)致社區(qū)接觸者結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素。詳見表4。

討 論

國(guó)內(nèi)外關(guān)于接觸者潛伏感染的研究較多，但主要研究人群為家庭成員[5]，其他研究對(duì)象還有醫(yī)務(wù)人員[6]、兒童[7]、學(xué)生[8-9]、社會(huì)邊緣群體(如無家可歸者)[10]等。關(guān)于社區(qū)接觸者，尤其是連續(xù)監(jiān)測(cè)社區(qū)接觸者感染狀況的研究較少；調(diào)查多在開放社區(qū)進(jìn)行，結(jié)果容易受到未被發(fā)現(xiàn)的其他結(jié)核病患者傳播的影響。本研究在封閉社區(qū)進(jìn)行持續(xù)2年的結(jié)核病患者社區(qū)接觸者結(jié)核感染狀況監(jiān)測(cè)，研究結(jié)果更能反映結(jié)核病患者對(duì)接觸者的傳播風(fēng)險(xiǎn)。

表2 影響本封閉社區(qū)767名(例)接觸者結(jié)核感染定性因素的單因素分析

注感染判定標(biāo)準(zhǔn)：有卡痕者為硬結(jié)平均直徑≥10 mm，無卡痕者為硬結(jié)平均直徑≥5 mm；a：既往結(jié)核病病史的假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果為Fisher確切概率法獲得的P值

表3 影響本封閉社區(qū)767名(例)接觸者結(jié)核感染定量因素的單因素分析

表4 影響本封閉社區(qū)767名(例)接觸者結(jié)核感染的多因素logistic回歸分析

注納入分析的因素包括年齡、吸毒時(shí)間、戒毒次數(shù)、BMI、卡介苗接種史、既往結(jié)核病病史、肺結(jié)核可疑癥狀、接觸程度

在接觸者識(shí)別方面，一項(xiàng)要求41例結(jié)核病患者報(bào)告他們接觸者的研究結(jié)果顯示，患者傾向于報(bào)告與他們認(rèn)識(shí)的人或有共同愛好的人，工作場(chǎng)所的同事報(bào)告最少[11]。目前，已發(fā)表研究中的社區(qū)接觸者大部分由患者提供，即患者能夠說出名字的人，而那些被患者漏報(bào)的接觸者，以及通過共用樓梯、電梯、餐廳等公共場(chǎng)所間接接觸的大量社區(qū)接觸者，也可能吸入患者排出的結(jié)核分枝桿菌而成為L(zhǎng)TBI，但這些人是不可能被提供給調(diào)查人員的。因此，需要通過進(jìn)一步研究來識(shí)別出更多被傳染的社區(qū)接觸者。

本研究結(jié)果顯示，戒毒人員接觸者中結(jié)核感染率為64.6%(498/767)，該結(jié)果與天津市某監(jiān)獄羈押人員結(jié)核感染狀況(65．8%)接近[12]；一項(xiàng)在智利監(jiān)獄的結(jié)核病患者及其接觸者調(diào)查結(jié)果顯示，羈押人群的結(jié)核感染和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，其中糖皮質(zhì)激素的使用、監(jiān)禁和居住擁擠是導(dǎo)致結(jié)核病患者接觸者發(fā)生LTBI風(fēng)險(xiǎn)的決定因素[13]。空氣流通相對(duì)較差的公共聚集場(chǎng)所是結(jié)核病傳播的高發(fā)區(qū)[14]。本研究結(jié)果顯示影響戒毒人員結(jié)核感染的因素包括年齡、接觸程度，接觸者年齡大、與患者在同一大隊(duì)學(xué)習(xí)的密切接觸者，結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)更高。天津市某監(jiān)獄羈押人員結(jié)核感染危險(xiǎn)因素研究中也同樣發(fā)現(xiàn)年齡是結(jié)核感染的危險(xiǎn)因素[12]，這提示我們，對(duì)年齡較大的接觸者，應(yīng)給予更多關(guān)注，以避免其感染和發(fā)病。

本研究也有一定的局限性。一是本研究對(duì)象為戒毒所的戒毒人員，均為男性，新入所前HIV檢測(cè)結(jié)果均為陰性，無法分析性別、HIV感染對(duì)結(jié)核感染的影響；年齡偏向于年輕化，且戒毒人員一般學(xué)習(xí)時(shí)間為2年，到期解戒后，難以對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期追訪，結(jié)果外推受一定影響。如能在監(jiān)獄等場(chǎng)所進(jìn)行研究，對(duì)了解成年社區(qū)接觸者感染狀況變化情況更有指導(dǎo)意義。二是由于研究經(jīng)費(fèi)限制，本研究?jī)H采用PPD試驗(yàn)的方法作為感染監(jiān)測(cè)手段，結(jié)果會(huì)受卡介苗接種影響[15]，本研究結(jié)果也顯示接種卡介苗者結(jié)核感染的比例增高。盡管有研究表明PPD試驗(yàn)對(duì)于診斷近期傳播導(dǎo)致的結(jié)核感染有較高的特異度[16]，但如能對(duì)PPD試驗(yàn)陽(yáng)性者再進(jìn)行γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)驗(yàn)證，結(jié)核感染的診斷結(jié)果將更準(zhǔn)確。