汪潔，孫闖，任何，紀(jì)兆樂(lè)，張東偉，王海昌，張薇，郝啟萌

心臟瓣膜病為發(fā)病率較高的心臟疾病，僅次于冠心病、高血壓等，患者早期臨床癥狀不明顯，但隨著年齡增長(zhǎng)和病程延長(zhǎng)將發(fā)展為嚴(yán)重的瓣膜病，目前老年退行性心臟瓣膜病發(fā)病率逐年增加［1］。心臟瓣膜病是誘導(dǎo)心力衰竭的常見(jiàn)因素，多數(shù)患者需要手術(shù)治療或介入治療，如不及時(shí)接受臨床干預(yù)則極易引發(fā)猝死。但許多患者就診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，而洋地黃類(lèi)藥物、利尿劑等傳統(tǒng)治療藥物只能緩解臨床癥狀，對(duì)預(yù)后無(wú)明顯改善作用。近年研究發(fā)現(xiàn)新型抗心力衰竭藥物左西孟旦是一種鈣敏感劑和鉀通道開(kāi)放劑，在改善心臟功能的同時(shí)不增加心肌氧耗，對(duì)其他器官也具有保護(hù)作用，故其對(duì)老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者的治療及預(yù)后具有積極影響［2-4］。本研究旨在探討左西孟旦聯(lián)合地高辛治療老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者的臨床療效及其對(duì)心功能、活動(dòng)耐力的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用單盲法選取2016年9月—2018年3月在空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院治療的老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者58例，均符合《2014年AHA/ACC心臟瓣膜病患者管理指南》［1］中的心臟瓣膜病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查顯示重度瓣膜病變；年齡≥60歲，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證者；合并甲狀腺功能亢進(jìn)、先天性心臟病、縮窄型心包炎、梗阻或限制型心肌病、休克、酸堿代謝紊亂、膿毒血癥者；因各種原因不能參與隨訪(fǎng)者；伴有精神障礙、認(rèn)知障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組29例。兩組患者性別、年齡、NYHA分級(jí)、吸煙史、高血壓病史及使用β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、呋塞米、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、強(qiáng)心劑、硝普鈉、抗血小板藥物、他汀類(lèi)藥物者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括給予β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、呋塞米、ARB/ACEI、強(qiáng)心劑、硝普鈉、抗血小板藥物、他汀類(lèi)藥物等，必要時(shí)給予面罩吸氧，囑患者低鹽飲食與臥床休息。對(duì)照組患者給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100043）5 ml+5%葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注，以10 μg/kg為初始負(fù)荷量15 min后，再以0.1 μg·kg-1·min-1緩慢靜脈泵注24 h。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予地高辛（賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021738）口服，0.125 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療1～2周。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 評(píng)價(jià)治療后4周兩組患者臨床療效，顯效為患者NYHA分級(jí)提高2級(jí)，有效為患者NYHA分級(jí)提高1級(jí)，無(wú)效為患者NYHA分級(jí)無(wú)改善或加重。

1.3.2 心功能指標(biāo) 分別于治療前及治療后4周采用心臟彩超檢查儀檢測(cè)兩組患者每搏輸出量（SV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；于治療前及治療后4周抽取兩組患者晨起空腹靜脈血4 ml，3 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血漿，使用全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）。

1.3.3 運(yùn)動(dòng)耐力 分別于治療前及治療后4周記錄兩組患者6分鐘步行距離以評(píng)價(jià)其運(yùn)動(dòng)耐力。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后4周兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=1.275，P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 心功能指標(biāo) 兩組患者治療前SV、LVEF、NT-proBNP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4周觀察組患者SV大于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，NT-proBNP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表2 兩組患者治療后4周臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups 4 weeks after treatment

表3 兩組患者治療前及治療后4周心功能指標(biāo)比較（x±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before treatment and 4 weeks after treatment

2.3 活動(dòng)耐力 對(duì)照組患者治療前6分鐘步行距離為（199.7±55.7）m，觀察組患者為（197.5±58.4）m；治療后4周對(duì)照組患者6分鐘步行距離為（352.2±58.5）m，觀察組患者為（382.3±91.2）m。兩組患者治療前6分鐘步行距離比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.203，P=0.841）；治療后4周觀察組患者6分鐘步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.435，P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組患者中出現(xiàn)室性期前收縮1例、低鉀血癥1例、低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.3%；觀察組患者中出現(xiàn)低鉀血癥1例、低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.9%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.219，P=0.640）。以上不良反應(yīng)均給予對(duì)癥處理后得到緩解。

3 討論

心臟瓣膜病是最常見(jiàn)的心臟病類(lèi)型之一，許多患者在早期沒(méi)有明顯癥狀，但隨著疾病進(jìn)展和年齡增長(zhǎng)會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重的心臟瓣膜病。嚴(yán)重心臟瓣膜病患者心房有效收縮輔助泵功能消失，心輸出量減少，心率加快，心肌耗氧量增加，心肌缺血進(jìn)一步加重，導(dǎo)致心功能惡化［1-5］。目前老年退行性心臟瓣膜病發(fā)病率逐年上升，且心力衰竭可導(dǎo)致患者心肌收縮力下降和心腔擴(kuò)大，而許多患者就診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)。洋地黃類(lèi)藥物、利尿劑等傳統(tǒng)治療藥物只能緩解心臟瓣膜病臨床癥狀，對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響。有研究表明，長(zhǎng)期使用β-受體阻滯劑、ACEI和其他藥物可部分逆轉(zhuǎn)心臟重塑，但心力衰竭的臨床癥狀并未得到有效改善。而新型抗心力衰竭藥物對(duì)心力衰竭患者的癥狀改善和預(yù)后具有積極作用［6-9］。

地高辛屬洋地黃類(lèi)藥物，是中效強(qiáng)心苷，具有正性肌力作用，可有效增加心輸出量，改善血流動(dòng)力學(xué)，增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力，消除交感神經(jīng)張力的反射性，減慢心率，且腎臟主要以原形的方式排出，蓄積性較小，安全性較高［10-16］。左西孟旦是鈣離子增敏劑，可通過(guò)增強(qiáng)肌鈣蛋白C對(duì)鈣的敏感性而增強(qiáng)心肌收縮力，并通過(guò)激活平滑肌纖維中ATP敏感性鉀通道而擴(kuò)張肺動(dòng)靜脈及冠狀動(dòng)脈，降低肺動(dòng)脈壓力，增加右心室及左心室收縮力，改善心功能，減輕心臟負(fù)荷［17-20］。由18個(gè)國(guó)家的27位專(zhuān)家回顧關(guān)于左西孟旦在體外泵和非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和心臟瓣膜手術(shù)中的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在不同情況中發(fā)表的數(shù)據(jù)均顯示術(shù)前給予左西孟旦可更好地發(fā)揮對(duì)心臟保護(hù)作用，且左西孟旦與其他正性肌力藥不同的是，在不明顯增加心臟耗氧量的情況下有效改善患者心力衰竭癥狀及指標(biāo)［21-28］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后4周臨床療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后4周觀察組患者SV大于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，NT-proBNP低于對(duì)照組，6分鐘步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，表明左西孟旦聯(lián)合地高辛未提高老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者臨床療效，但其能有效改善患者心功能，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力。NT-proBNP是B型腦鈉肽（BNP）的分解產(chǎn)物，其比BNP t1/2更長(zhǎng)、不易降解、穩(wěn)定性較好，故被作為心力衰竭患者心功能改善指標(biāo)之一［29-30］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示左西孟旦聯(lián)合地高辛治療老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者的安全性較高。

綜上所述，與單用左西孟旦相比，左西孟旦聯(lián)合地高辛對(duì)老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者臨床療效的提高效果有限，但其可有效改善患者心功能，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力，且安全性較高，有利于爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)并改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后；但本研究為單中心研究且樣本量較小、觀察指標(biāo)較少，今后需擴(kuò)大樣本量，觀察患者心肌電活動(dòng)、細(xì)胞代謝等變化，以有效改善老年退行性心臟瓣膜病并心力衰竭患者預(yù)后。