陳杰，李政焰，季剛，王士祺，白檳，趙青川

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院消化外科 國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，陜西 西安710032；2.中國(guó)人民解放軍77675部隊(duì)50分隊(duì)，西藏 林芝 860000)

胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，2018年在全球范圍內(nèi)新發(fā)癌癥中發(fā)病率占第5位、死亡率占第3位，在新增1 810萬(wàn)癌癥病例中，亞洲病人占據(jù)近50%，960萬(wàn)癌癥死亡病人中，亞洲病人占近70%[1]。外科手術(shù)仍是臨床上唯一可能治愈胃癌的醫(yī)療手段。

體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)是結(jié)合身高和體重來(lái)判斷人體超重/肥胖與否和程度的指數(shù)[2]，臨床上常用來(lái)評(píng)估病人的營(yíng)養(yǎng)狀況，對(duì)患有腫瘤、糖尿病等伴有代謝相關(guān)癥候疾病的病人具有尤為重要的參考價(jià)值。目前WHO 將30 kg/m2>BMI≥25 kg/m2定義為超重，BMI≥30 kg/m2定義為肥胖[3]。我國(guó)成人BMI的界值[4-5]：BMI<18.5 kg/m2為體重過(guò)低，18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2為正常體重，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

目前關(guān)于BMI和胃癌術(shù)后遠(yuǎn)期生存的研究較少，現(xiàn)有研究多來(lái)源于歐美和韓國(guó)、日本，且結(jié)論不一。我國(guó)現(xiàn)有對(duì)BMI與胃癌術(shù)后遠(yuǎn)期生存情況的研究多以WHO定義的標(biāo)準(zhǔn)，將正常體重與超重以及超重與肥胖分界值分別設(shè)置為25 kg/m2及30 kg/m2。然而由于人種差異，這一分界值并不適用于我國(guó)，同時(shí)現(xiàn)有研究存在樣本量較小，隨訪(fǎng)時(shí)間短等缺點(diǎn)。因此，本研究回顧性分析1 973例施行胃癌根治術(shù)病人的臨床病理資料及隨訪(fǎng)情況，旨在探討術(shù)前BMI對(duì)胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

資料與方法

一、一般資料

回顧性收集2009年6月至2013年7月在第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院消化外科行胃癌根治術(shù)1 973例病人的臨床資料，所有病人均行根治性胃切除術(shù)。進(jìn)展期病人術(shù)后行常規(guī)化療。腫瘤TNM分期依據(jù)第8版國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)分期標(biāo)準(zhǔn)[6]，手術(shù)醫(yī)師切除標(biāo)本后對(duì)切除標(biāo)本、清掃淋巴結(jié)并進(jìn)行分類(lèi)，送病理科檢測(cè)，術(shù)后進(jìn)展期胃癌病人在依據(jù)病人病理分期、全身狀況、器官功能在術(shù)后3～4周開(kāi)始接受以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療方案。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，術(shù)前所有病人均已簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性胃癌；②年齡20～75歲；③接受根治性胃癌切除手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①姑息性及探查手術(shù)治療者；②病人合并其他部位惡性病變者手術(shù)或者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡者；③胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)、殘胃癌；④上皮內(nèi)瘤變者、胃間質(zhì)瘤、胃潰瘍等良性病變者；⑤胃內(nèi)淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤等惡性病變者；⑥術(shù)前接受放化療的病人；⑦術(shù)后失訪(fǎng)的病人、資料不全影響判斷者。

分組：根據(jù)中國(guó)成人BMI界值分為4組，體重過(guò)低組(BMI<18.5 kg/m2)， 體重正常組(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)，超重組(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)，肥胖組(BMI≥28 kg/m2)。最終共有1 973例病人納入研究，其中男性1 478例(74.9%)，女性495例(25.1%)，年齡(58.3±9.4)歲；體重過(guò)低組190例(9.6%)、體重正常組1 205例(61.1%)，超重組490例(24.8%)，肥胖組88例(4.5%)。病人年齡、性別、吸煙史、術(shù)前美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)評(píng)分、手術(shù)方式、胃切除范圍、消化道重建方式、腫瘤細(xì)胞分化程度在4組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，但病理分期、腫瘤長(zhǎng)徑在各組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。如表1所示，體重過(guò)低組相比其他3組腫瘤長(zhǎng)徑長(zhǎng)、腫瘤處于Ⅲ期者比例高。

二、評(píng)價(jià)方法

主要評(píng)價(jià)術(shù)后5年生存情況：由專(zhuān)人負(fù)責(zé)術(shù)后隨訪(fǎng)，采用門(mén)診復(fù)查、電話(huà)、信件等方式進(jìn)行?？偵鏁r(shí)間(overall survival，OS)計(jì)算方式為從手術(shù)到病人以任何原因死亡或末次隨訪(fǎng)日期，本研究末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2018年7月，終止日期為2018年7月31日。無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)以手術(shù)時(shí)間到首次記錄到胃癌復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移、死亡或末次隨訪(fǎng)評(píng)估的日期。生存時(shí)間的計(jì)算以月為單位，超過(guò)1個(gè)月不足2個(gè)月記錄為1個(gè)月。術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，第2年至第5年每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次，術(shù)后生存超過(guò)5年的病人每1年隨訪(fǎng)一次。

表1 病人一般資料統(tǒng)計(jì)

注：表中各項(xiàng)目，除腫瘤長(zhǎng)徑外 ,余單位均為“例(%)”；近端(吻合方式)包括雙通道吻合、食管殘胃吻合、空腸間置吻合

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS(24.0版)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，組間比較采用交叉表檢驗(yàn)或單因素ANOVA檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析，生存曲線(xiàn)的比較采用Log-rank趨勢(shì)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。危險(xiǎn)因素的單因素分析采用交叉表法進(jìn)行分析，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、各組病人術(shù)后5年生存情況比較

體重過(guò)低組病人術(shù)后5年生存率明顯低于其他各組(P<0.01)；體重正常組5年生存率低于肥胖組(P=0.042)，見(jiàn)圖1，體重正常組與超重組、超重組與肥胖組兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后5年P(guān)FS與OS結(jié)果相似(圖2)。相比于其他組，體重過(guò)低組病人在術(shù)后5年總體死亡率最高，術(shù)后5年P(guān)FS率也最差，總體生存情況見(jiàn)表2。

二、遠(yuǎn)期預(yù)后的單因素分析及多因素分析

本研究的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為64個(gè)月(1～113個(gè)月)，單因素分析結(jié)果顯示年齡、ASA評(píng)分、胃切除范圍、腫瘤長(zhǎng)徑、腫瘤分化程度、BMI、術(shù)后化療、腫瘤TNM分期與胃癌遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。多因素分析顯示，年齡≥60歲、ASA評(píng)分≥3分、腫瘤長(zhǎng)徑≥10 cm、腫瘤印戒黏液未分化、全胃切除、BMI<18.5 kg/m2、腫瘤TNM分期為Ⅲ期是胃癌遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

三、亞組分析

按TNM分期對(duì)各組病人進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示Ⅰ期病人5年生存率為92.4%，Ⅱ期為66.2%，Ⅲ期為36.6%，見(jiàn)圖3。各亞組中體重過(guò)低組病人5年生存率均顯著低于正常體重組、超重組、肥胖組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖4～圖6。

圖1 按BMI分組術(shù)后5年總體生存情況 圖2 按BMI分組術(shù)后5年無(wú)進(jìn)展生存情況 圖3 按TNM分期術(shù)后5年總體生存情況 圖4 TNM分期Ⅰ期病人術(shù)后5年生存情況 圖5 TNM分期Ⅱ期病人術(shù)后5年生存情況 圖6 TNM分期Ⅲ期病人術(shù)后5年生存情況

變量總數(shù)(1 973例)體重過(guò)低組(190例)體重正常組(1 205例)超重組(490例)肥胖組(88例)5年內(nèi)進(jìn)展 否1 082(54.8)66(34.7)675(56.0)285(58.2)56(63.6) 是891(45.2)124(65.3)530(44.0)205(41.8)32(36.4)5年內(nèi)死亡 否1 169(59.2)72(37.9)732(60.7)303(61.6)63(71.6) 是804(40.8)118(62.1)473(39.3)188(38.4)25(28.4)

表3 胃癌術(shù)后5年生存的危險(xiǎn)因素的單因素和多因素分析

注：HR.風(fēng)險(xiǎn)比

討 論

胃癌是中國(guó)癌癥總體發(fā)病率第2位、死亡率第3位的惡性腫瘤[7]，由于腫瘤位置的特殊性、機(jī)械因素(梗阻等)、心理社會(huì)因素、手術(shù)與化療等醫(yī)療等相關(guān)因素共同作用，胃癌對(duì)病人營(yíng)養(yǎng)狀況的影響在各類(lèi)腫瘤中尤為突出[8]。超重和肥胖是正逐漸成為一個(gè)全球性、社會(huì)性問(wèn)題[9]。通常人們會(huì)認(rèn)為肥胖對(duì)健康不利，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的健康后果。過(guò)高的BMI可引起多種慢性疾病[10-12]，如心血管疾病、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，某些癌癥[13-16]如：結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等。BMI是通過(guò)體重與身高的平方的比值來(lái)評(píng)估人體營(yíng)養(yǎng)狀況的一種指標(biāo)。BMI過(guò)低提示營(yíng)養(yǎng)不良，而B(niǎo)MI過(guò)高則會(huì)因?yàn)楦贡谶^(guò)厚、脂肪過(guò)多導(dǎo)致胃癌手術(shù)難度增加[17]。

目前研究多集中于BMI對(duì)手術(shù)近期療效的影響，受樣本量、種族差異、經(jīng)濟(jì)醫(yī)療條件等因素的影響，BMI與胃癌病人遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性仍存爭(zhēng)議。Bickenbach等[18]研究認(rèn)為，高BMI(BMI>25 kg/m2)是胃癌術(shù)后并發(fā)癥增加的預(yù)測(cè)因素但不是遠(yuǎn)期生存的預(yù)測(cè)因素。Dhar等[19]對(duì)787例胃癌病人研究認(rèn)為高BMI不利于胃癌淋巴結(jié)清除，進(jìn)而影響病人預(yù)后，高BMI的病人胃癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是低BMI病人的1.85倍，認(rèn)為BMI是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tokunaga等[20]的研究結(jié)果顯示BMI≥25 kg/m2的進(jìn)展期胃癌病人5年生存率明顯高于BMI<25 kg/m2病人(81.5% 比74.1%)。Kruhlikava等[21]研究認(rèn)為BMI>30 kg/m2或者BMI<18.5 kg/m2并不影響食管胃結(jié)合部癌病人遠(yuǎn)期生存情況。Chen等[22]的1 249例胃癌病人單中心隊(duì)列研究顯示BMI≥25 kg/m2病人術(shù)后5年生存率最高為60.7%，正常BMI(18.5 kg/m2

胃癌是消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于腫瘤消耗、攝入減少等因素影響，易導(dǎo)致體重減輕，胃切除術(shù)由于胃容量減少和激素變化而進(jìn)一步導(dǎo)致體重減輕[25]。Kiyama等[26]研究顯示胃癌術(shù)后病人體重通常會(huì)下降5%至19%，胃切除術(shù)后6～18個(gè)月左右BMI變化值達(dá)到最低，進(jìn)而趨于穩(wěn)定或增長(zhǎng)[27]。Arques等[28]的研究認(rèn)為術(shù)前高BMI的病人的營(yíng)養(yǎng)狀況較低BMI病人好。本研究顯示術(shù)前低BMI病人TNM分期較晚，術(shù)后可能隨著B(niǎo)MI進(jìn)一步降低，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)一步下降，進(jìn)而影響病人預(yù)后。

韓國(guó)學(xué)者 Lee等[29]近期一項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示低BMI組(<18.5 kg/m2)病人遠(yuǎn)期生存率顯著低于正常BMI組(18.5 kg/m2≤BMI<23 kg/m2)。此外，其研究發(fā)現(xiàn)超重組(23 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)，輕度肥胖組(25 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)，中度肥胖組(28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)遠(yuǎn)期生存率高于正常BMI組。本研究結(jié)果顯示：術(shù)前體重過(guò)低組病人的5年生存率顯著低于體重正常組，這一結(jié)論也與 Lee等的結(jié)論一致。然而，本研究中并未發(fā)現(xiàn)超重及肥胖組與正常體重組病人的生存差異。與其他研究不同，本研究按照中國(guó)成人BMI界值進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)術(shù)前低BMI是胃癌根治術(shù)病人遠(yuǎn)期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。但本研究結(jié)果顯示超重或者肥胖病人與體重正常病人5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并不能得出高BMI是術(shù)后遠(yuǎn)期生存的保護(hù)性因素的結(jié)論。從疾病角度來(lái)看，低BMI是疾病發(fā)展的果而不是因，病人術(shù)前低BMI提示病人因腫瘤消耗而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不佳，應(yīng)考慮積極給予營(yíng)養(yǎng)支持，以期改善其預(yù)后。

這項(xiàng)研究也存在一些不足之處：第一，未將術(shù)前3個(gè)月至1年以及術(shù)后1年BMI變化納入研究，不能得出完整的BMI變化對(duì)胃癌根治術(shù)病人遠(yuǎn)期預(yù)后的影響；第二，研究為單中心研究，納入的病例數(shù)量有限，結(jié)論仍需多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)；第三，本研究分析了術(shù)前BMI對(duì)胃癌根治術(shù)病人遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，但由于腫瘤消耗帶來(lái)的肌肉減少的狀況廣泛存在，單純的BMI不足以準(zhǔn)確判斷病人營(yíng)養(yǎng)狀況，需進(jìn)一步探究身體肌肉含量對(duì)胃癌根治術(shù)病人遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

綜上所述，術(shù)前低BMI是胃癌病人遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即使相同的TNM分期亦有此規(guī)律。低BMI病人圍手術(shù)期應(yīng)予以充分營(yíng)養(yǎng)支持以改善病人遠(yuǎn)期預(yù)后。