羅少華 羅騫

(1 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東省人民醫(yī)院，廣州 510055；2 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院，廣州 510799)

碳青霉烯類抗生素(carbapenems)是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一類抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的，具有新型結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素，亞胺培南/西司他丁和美羅培南是其中最常用的兩種。在過去約20年中，國內(nèi)外均進(jìn)行了多項比較美羅培南與亞胺培南/西司他丁治療重癥感染療效差異的試驗，近年來也陸續(xù)報道了碳青霉烯類藥物在臨床上的使用，對其進(jìn)行療效觀察、不良反應(yīng)監(jiān)測等。然而即使是在試驗患者臨床特征相似且干預(yù)特征相同的情況下，各個試驗研究所得的結(jié)果仍存在不太一致的情況，且各個研究納入的病例數(shù)量有限[1]。Meta分析是將研究目的相同的多個研究結(jié)果進(jìn)行加權(quán)合并和綜合評價的一種方法，它能夠提高統(tǒng)計檢驗效能，解決研究結(jié)果間的不一致性，使研究結(jié)論更加適合于人群總體[2]。 按照Cochrane系統(tǒng)評價的要求，本文收集自1990年以來國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于兩藥治療重癥感染的研究文獻(xiàn)，運用Meta分析方法對MEPM和IPM/CST治療重癥感染的安全性進(jìn)行比較，旨在為臨床提供安全合理使用的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

在CNKI、維普、萬方、CBM、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索年限均從1990年—2018年2月。英文檢索詞包括：meropenem、imipenem、imipenem plus cilastatin和carbapenems。中文檢索詞包括：美羅培南、亞胺培南、亞胺培南/西司他丁、碳青霉烯和重癥感染。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

國內(nèi)、外的隨機(jī)對照試驗(RCTs)；原始文獻(xiàn)為國內(nèi)外已公開發(fā)表的全文文獻(xiàn)，不限制是否使用盲法，提供MEPM組、IPM/CST組不良反應(yīng)(ADR)例數(shù)；語種限制為中文和英文。

1.2.2 研究對象

患者(種族和性別不限，年齡≥16歲)有明確的細(xì)菌性感染指征，經(jīng)臨床診斷或?qū)嶒炇覚z查確診為以下重癥感染中的一種或幾種感染合并存在：下呼吸道感染；腹腔感染；泌尿道感染或者膿毒癥等。

1.2.3 干預(yù)措施

兩個隨機(jī)試驗組治療干預(yù)措施為美羅培南和亞胺培南/西司他丁，治療條件具有可比性。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

原始文獻(xiàn)須有明確的不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)的癥狀描述等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)文獻(xiàn)未及不良反應(yīng)的；(2)文獻(xiàn)類型為個案報道、碩、博士學(xué)位論文、綜述、評價性文章；(3)重復(fù)研究或發(fā)表的文獻(xiàn)；(4)兩藥與其他抗生素配對試驗的RCTs。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計分析使用Rev-Man 5.3軟件對本系統(tǒng)評價關(guān)注的指標(biāo)進(jìn)行合并效應(yīng)量分析，二分類變量資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)為Meta分析統(tǒng)計量。首先檢驗異質(zhì)性，檢驗標(biāo)準(zhǔn)設(shè)為0.10，試驗間異質(zhì)性采用χ2檢驗，P＞0.1，I2＜25%時為研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性；若無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model,FEM)進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；如存在異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model,REM)進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索得到英文文獻(xiàn)257篇(有3篇英文文獻(xiàn)無法追溯，1篇為意大利文，剩余英文文獻(xiàn)253篇)，中文文獻(xiàn)225篇。通過Endnote去重和手工去重后剩余中文文獻(xiàn)135篇，英文文獻(xiàn)253篇；通過閱讀排除入選41篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)12篇[3-14]，中文文獻(xiàn)29篇[15-43]。

2.2 美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療重癥感染的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

圖1 MEPM和IPM/CST治療重癥感染不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析—森林圖Fig.1 Meta analysis of adverse effects rate for MEPM compared with IPM/CST in the treatment of severe infections (forest)

合并分析，森林圖結(jié)果見圖1。同質(zhì)性檢驗：χ2=31.81，df=40，P=0.82＞0.10，I2=0＜25%，可認(rèn)為各研究是同質(zhì)的，可以采用FEM進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)量OR=0.84，95%CI=0.71～1.00，森林圖中其對應(yīng)橫線與無效豎線相交，且該橫線基本全都在無效豎線左側(cè)，合并效應(yīng)量的檢驗結(jié)果Z=1.99，P=0.05近似臨界值，表明差異具有臨界的統(tǒng)計學(xué)意義，但是證據(jù)尚不足以證明MEPM在治療重癥感染時的不良反應(yīng)發(fā)生率比IPM/CST低。對于MEPM在治療重癥感染時的不良反應(yīng)發(fā)生率是否低于IPM/CST，需要更多的文獻(xiàn)支持。

針對兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見圖2，從漏斗圖中可以看出，大部分研究處于“倒漏斗”的上部，而基底部研究少，圖形左右基本對稱，SE(logRR)范圍為0.25～1.4左右，可認(rèn)為所納入文獻(xiàn)無明顯偏倚。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率亞組分析

在所納入文獻(xiàn)中，提取關(guān)于不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)涉及下呼吸道感染、腹腔感染兩個不同病種，故根據(jù)不同病種做亞組分析，探究重癥感染中不同疾病的不良反應(yīng)發(fā)生率情況。

圖2 MEPM和IPM/CST治療重癥感染不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析—漏斗圖Fig.2 Meta analysis of adverse effects rate for MEPM compared with IPM/CST in the treatment of severe infections (funnel)

(1)在下呼吸道感染亞組中，共納入19個研究，經(jīng)合并分析，森林圖詳見圖3。同質(zhì)性檢驗：χ2=7.67，df=18，P=0.98＞0.10，I2=0＜25%，可認(rèn)為各研究間是同質(zhì)的，可以采用FEM進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)量OR=0.65，95%CI=0.46～0.91，森林圖中其對應(yīng)橫線與無效豎線不相交，且該橫線在無效豎線左側(cè)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.54,P=0.01＜0.05)，故可認(rèn)為MEPM在治療下呼吸道感染時的不良反應(yīng)發(fā)生率低于IPM/CST。

圖3 MEPM和IPM/CST治療重癥感染不良反應(yīng)發(fā)生率的亞組分析—森林圖Fig.3 Subgroup analysis of the incidence of adverse reactions rate for MEPM and IPM/CST in the treatment of severe infections (forest)

(2)在腹腔感染亞組中，共納入5個研究，經(jīng)合并分析，森林圖詳見圖3。同質(zhì)性檢驗：χ2=5.23，df=4，P=0.26＞0.10，I2=23%＜25%，表明所納入文獻(xiàn)的同質(zhì)性較好，該研究的異質(zhì)性可忽略，可以采用FEM進(jìn)行分析。分析結(jié)果顯示合并效應(yīng)量OR=0.87，95%CI=0.62～1.23，森林圖中其對應(yīng)橫線與無效豎線相交，差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.79,P=0.43＞0.05)，MEPM與IPM/CST在治療腹腔感染的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。

針對兩個亞組的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見圖4，從漏斗圖中可以看出，其圖形左右基本對稱，大部分研究處于“倒漏斗”的上部而基底部研究少，提示該研究無明顯發(fā)表偏倚。

2.4 美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療重癥感染的不良反應(yīng)癥狀比較(表1)

圖4 MEPM和IPM/CST治療重癥感染不良反應(yīng)發(fā)生率的亞組分析—漏斗圖Fig.4 Subgroup analysis of the incidence of adverse reactions rate for MEPM and IPM/CST in the treatment of severe infections (funnel)

表1 美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療重癥感染的不良反應(yīng)癥狀Tab.1 Symptoms of adverse reactions of meropenem and imipenem/cilastatin in the treatment of severe infections

將文獻(xiàn)中不良反應(yīng)的癥狀進(jìn)行列舉分析，總體看亞胺培南/西司他丁的不良反應(yīng)的多過美羅培南的。從不良反應(yīng)的癥狀顯示，消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)最多，循環(huán)系統(tǒng)、皮膚及注射部分次之。兩者之間進(jìn)行比較，亞胺培南/西司他丁在消化系統(tǒng)、靜脈炎或注射部位炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)中發(fā)生的例數(shù)高于美羅培南。引起皮疹的例數(shù)后者多于前者。其他癥狀的例數(shù)相差不大。

3 討論

目前，國內(nèi)外均進(jìn)行了多項比較MEPM與IPM/CST治療重癥感染療效及安全性差異的試驗，但各個試驗研究的結(jié)果仍存在不太一致的情況[1]。本文收集自1990年以來國內(nèi)外發(fā)表關(guān)于兩藥治療重癥感染的文獻(xiàn)，采用Meta分析方法及對美羅培南與亞胺培南/西司他丁的安全性方面進(jìn)行了比較。

本次研究結(jié)果整體上看不能說明美羅培南的不良反應(yīng)發(fā)生率比亞胺培南/西司他丁低(P=0.05)。在重癥下呼吸道感染的亞組結(jié)果中，美羅培南的不良反應(yīng)發(fā)生率低(P=0.01)。在治療腹腔感染的亞組中，所得結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43)。從癥狀上看兩者消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)最多，循環(huán)系統(tǒng)、皮膚及注射部分次之。美羅培南引起皮疹多于亞胺培南；兩者對肝腎功能的影響相當(dāng)；而亞胺培南/西司他丁在其他系統(tǒng)中發(fā)生的不良反應(yīng)例數(shù)都高于美羅培南。尤其神經(jīng)系統(tǒng)的影響亞胺培南/西司他丁大于美羅培南。亞胺培南/西司他丁[44]不適用于有癲癇或精神病史及嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患的患者。美羅培南[45]與中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸受體親和力較亞胺培南低，因此癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反發(fā)生率比后者顯著為低[46]。有研究對于有癲癇的患者，在足夠的抗癲癇藥治療的情況下，使用亞胺培南劑量≤2g/d和美羅培南并不會增加癲癇發(fā)生率[47]。

本研究存在一定不足：①由于各研究中疾病的嚴(yán)重程度差異及其他基礎(chǔ)疾病的存在，或者文獻(xiàn)質(zhì)量低造成偏倚過大。②各研究治療方案用藥劑量區(qū)間為1.0～4.0g/d，用藥方法為bid或tid，用藥時間也不盡相同，可能會對研究的結(jié)果產(chǎn)生影響。③亞組分析中對于腹腔感染目前可納入文獻(xiàn)有限，此處結(jié)果有一定的局限性。

綜上亞胺培南/西司他丁不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)多于美羅培南，發(fā)生率總體上相當(dāng)。不同的患者要個體化給藥，如用藥易引起皮疹的患者選用亞胺培南。胃腸道疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的選用美羅培南。