肖 荊，阮極盟，王苗苗，王翔宇，陳美元，佟 昕，張彩祥，朱一辰，田 野

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科，北京 100050)

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcioma,UTUC)是一種發(fā)生于腎盂、輸尿管的少見的泌尿系腫瘤,其發(fā)病率占整個泌尿系腫瘤的5%～10%[1],但近年這一數(shù)值正在增加。目前患側(cè)腎根治性切除術(shù)+輸尿管全長切除術(shù)+膀胱袖狀切除術(shù)是治療該病的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。因腎盂、輸尿管處肌層較薄，UTUC相比于膀胱癌更容易發(fā)生浸潤生長。約60%的UTUC患者在確診時已經(jīng)發(fā)生肌層浸潤[3]，但單獨根據(jù)影像學(xué)不能準(zhǔn)確判斷UTUC的TNM分期，尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查敏感性較低，術(shù)前穿刺活檢假陰性率較高且易造成針道轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者拒絕術(shù)前穿刺活檢，因此主要依靠術(shù)后病理來確定UTUC的TNM分期。所以只有在行根治術(shù)后才能確診UTUC是否為進(jìn)展期。并有學(xué)者認(rèn)為進(jìn)展期[pT3/T4(N0/N+)]UTUC患者5年生存率<50%[4]。輔助化療作為根治性膀胱切除術(shù)術(shù)后補(bǔ)充治療的手段,其療效確切,能顯著延長患者生存期且提高腫瘤特異性生存率[5]。并且吉西他濱聯(lián)合順鉑(Gemcitabine+Cisplatin，GC)方案因其毒副作用反應(yīng)發(fā)生率低而成為目前膀胱尿路上皮癌的一線化療方案[6]。但是同樣為尿路上皮組織來源的UTUC,其輔助化療國內(nèi)外均少有報道。因此,仍需對進(jìn)展期UTUC患者術(shù)后輔助化療及預(yù)后進(jìn)一步研究。我們回顧性分析2013年1月至2018年8月我科收治的54例進(jìn)展期UTUC患者的臨床和隨訪資料,探討對進(jìn)展期[pT3/T4(N0/N+)]UTUC患者根治術(shù)后應(yīng)用GC輔助化療的臨床療效及預(yù)后的相關(guān)因素。

1 對象與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年1月至2018年8月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的54例進(jìn)展期[pT3/T4(N0/N+)]UTUC患者的臨床和隨訪資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①上尿路尿路上皮癌；②行患側(cè)腎根治性切除術(shù)+輸尿管全切術(shù)+膀胱袖狀切除術(shù)；③經(jīng)病理檢查證實為進(jìn)展期[pT3/T4(N0/N+)]上尿路尿路上皮癌；④術(shù)后行GC方案化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②數(shù)據(jù)不完整者。其中男性29例,女性25例；年齡36～81歲,中位年齡64歲；腎盂癌22例,輸尿管癌25例,腎盂癌合并輸尿管癌7例；30例以血尿為首發(fā)癥狀，8例以腰部疼痛為首發(fā)癥狀，6例無特殊臨床表現(xiàn)經(jīng)查體發(fā)現(xiàn)。原發(fā)腫瘤T3期42例,T4期6例，N+期22例；高級別上尿路尿路上皮癌49例,中低級別上尿路尿路上皮癌5例；腫瘤位于左側(cè)25例,右側(cè)29例；病理類型為純尿路上皮癌的患者47例,尿路上皮癌伴鱗樣、腺樣等分化者7例；確診時單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者22例,合并臟器轉(zhuǎn)移者8例；接受1、2、3、4、5個療程化療的患者分別為14、16、10、12、2例。

1.2 治療方法54例患者均行腎輸尿管全長切除術(shù)+膀胱袖狀切除術(shù)：先側(cè)臥位行腹腔鏡下腎輸尿管全長切除術(shù)，再取平臥位，沿腹直肌外緣縱切口，行膀胱袖狀切除術(shù)，并完整取出腎、輸尿管及開口處膀胱壁組織。所有患者均未行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，僅在術(shù)中切除腹膜后增大的淋巴結(jié)及術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。術(shù)后恢復(fù)10～14 d，待切口拆線后，復(fù)查胸片、血常規(guī)及肝、腎功等生化指標(biāo)。明確患者無感染、貧血、出血指征，肝、腎功等生化指標(biāo)恢復(fù)至正常水平或者術(shù)前水平后，行GC標(biāo)準(zhǔn)化療方案全身輔助化療：第1、8、15天，吉西他濱800 mg/m2，30 min內(nèi)靜脈滴注；第2天，順鉑70 mg/m2，避光2 h靜脈滴注；28 d為1個周期。化療前后給予抑酸、水化、止吐等輔助治療。所有患者化療前常規(guī)評估均無明顯異常，均簽署知情同意書。化療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，出現(xiàn)骨髓抑制時予對癥處理，必要時成分輸血。

1.3 觀察指標(biāo)化療毒副作用按照WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。以患者的年齡、性別、有無合并積水、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤分期及分級、有無淋巴血管浸潤(lymphovascular invasion,LVI)、有無腫瘤復(fù)發(fā)、有無單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無臟器轉(zhuǎn)移、化療周期、總生存期(overall survival,OS)、腫瘤特異性生存期(cancer specific survival,CSS)、無復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival,RFS)等作為觀察指標(biāo)。OS定義為化療開始至任何原因?qū)е滤劳龅臅r間，CSS定義為化療開始至特異性死于UTUC的時間，未死亡者的OS定義為初次化療開始時間至隨訪結(jié)束時間，RFS定義為初次化療開始時間至發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，根據(jù)年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位等臨床變量進(jìn)行分組，對各組的OS進(jìn)行近似時序檢驗(Log-ranktest)，篩選出與GC方案輔助化療的進(jìn)展期[pT3/T4(N0/N+)]UTUC患者預(yù)后相關(guān)的因素，再應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析，確定影響OS的獨立危險因素。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 毒副作用54例患者共完成134個周期化療，平均(2.52±0.35)個周期。主要毒副作用為骨髓抑制及消化道反應(yīng)。所有患者均發(fā)生不同程度的血液學(xué)毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞降低62.96%(34/54)、血紅蛋白降低64.81%(35/54)、血小板降低57.41%(31/54)、惡心嘔吐33.33%(18/54)。此外，肝功能損害14.81%(8/54)、腎功能損害11.11%(6/54)、發(fā)熱14.81%(8/54)。其中，Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞降低53.7%(29/54)，Ⅰ～Ⅱ度血紅蛋白降低59.26%(32/54)，Ⅰ～Ⅱ度血小板降低46.3%(25/54)，Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞降低9.26%(5/54)，Ⅲ～Ⅳ度血紅蛋白降低5.56%(3/54)，Ⅲ～Ⅳ度血小板降低11.11%(6/54)。非血液學(xué)毒性反應(yīng)主要為發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐，均低于Ⅲ度。經(jīng)過對癥處理后均緩解。未出現(xiàn)嚴(yán)重的心、腦、肺等臟器毒性及過敏反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡病例。

2.2 隨訪情況本組患者隨訪2～72個月,中位隨訪時間為27個月。隨訪結(jié)束時16例(29.63%)死于腫瘤，38例(70.37%)存活。1年生存率90.74%，2年生存率67.67%，5年生存率58.44%。

2.3 影響患者生存期的因素

2.3.1單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示,LVI(P=0.038)、腫瘤復(fù)發(fā)(P=0.008)、單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.034)、臟器轉(zhuǎn)移(P=0.003)、化療周期(P=0.009)均與GC方案輔助化療的進(jìn)展期UTUC患者的預(yù)后相關(guān)。而年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、病理分級等組內(nèi)比較沒有統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

2.3.2多因素分析 應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型對有統(tǒng)計學(xué)差異的變量進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示化療周期(HR=3.983,95%CI：1.216～13.049,P=0.022)是GC方案輔助化療的進(jìn)展期UTUC患者預(yù)后的獨立影響因素(圖1)。

圖1 54例進(jìn)展期UTUC患者GC方案化療不同周期的總生存期比較

表1 GC方案輔助化療的進(jìn)展期UTUC患者預(yù)后單因素分析 (n=54)

因素例數(shù)(%)P值年齡(歲)0.530因素例數(shù)(%)P值腫瘤T分期0.353 <6530(55.56) T342(77.78) ≥6524(44.44) T46(11.11)性別0.802病理分級0.740 男29(53.70) G1～25(9.26) 女25(46.30) G349(90.74)合并積水0.081腫瘤復(fù)發(fā)0.008 有36(66.67) 有24(44.44) 無18(33.33) 無30(55.56)原發(fā)腫瘤0.250單純淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移0.034 腎盂22(40.74) 有22(40.74) 輸尿管25(46.30) 無32(59.26) 腎盂合并輸尿管7(12.96)臟器轉(zhuǎn)移0.003腫瘤部位0.263 有30(55.56) 左側(cè)25(46.30) 無24(44.44) 右側(cè)29(53.70)化療周期0.009淋巴脈管浸潤(LVI)0.038 ≤230(55.56) 有19(35.19) >224(44.44) 無35(64.81)

3 討 論

尿路上皮癌通常分為上尿路(腎盂和輸尿管)上皮癌和下尿路(膀胱和尿道)上皮癌。其中UTUC發(fā)病率占整個泌尿系腫瘤的5%～10%[1]，因其發(fā)病率較低，進(jìn)展期[pT3/T4(N0/N+)]UTUC輔助化療目前主要參照膀胱尿路上皮癌的治療方案。國外多數(shù)研究顯示，對于進(jìn)展期UTUC患者，根治術(shù)后行輔助化療會有更好的生存獲益，但進(jìn)展期UTUC仍然是一種很難治療的疾病。目前膀胱尿路上皮癌的輔助化療藥物大多以鉑類為基礎(chǔ)，常見的化療方案有甲氨蝶呤+長春新堿+多柔比星+順鉑(MVAC)方案和吉西他濱+順鉑(GC)方案[7]。MVAC方案作為尿路上皮癌的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，因其明顯的毒副作用限制了臨床應(yīng)用，GC方案相比于MVAC方案，治療尿路上皮癌的有效率相似，但毒副作用明顯降低，因此MVAC方案逐漸被GC方案所取代，為膀胱尿路上皮癌的輔助化療提供了新選擇[8]。對于UTUC患者的輔助化療方案也有較多選擇，LEOW等[9]研究結(jié)果顯示以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案相對其他方案有更好的療效,能顯著改善患者總生存時間(HR=0.43,95%CI：0.21～0.89,P=0.023)和疾病無進(jìn)展生存時間(HR=0.49,95%CI:0.24～0.99,P=0.048)，而以其他鉑類為基礎(chǔ)的化療藥未顯示其有生存獲益。

本研究結(jié)果顯示，隨訪結(jié)束時因腫瘤死亡16例(29.63%)，存活38例(70.37%)；復(fù)發(fā)24例(44.44%)(包含上尿路和下尿路),化療后新出現(xiàn)臟器轉(zhuǎn)移30(55.56%)例,進(jìn)展期UTUC患者應(yīng)用GC方案輔助化療后的1年腫瘤特異性生存率為90.74%，2年腫瘤特異性生存率為67.67%，5年腫瘤特異性生存率為58.44%。ABOUASSALY等[10]和JELDRES等[11]研究表明T2/T3期UTUC患者的5年腫瘤特異性生存率<50%，T4期患者更是不足10%。本研究組患者生存率明顯優(yōu)于上述學(xué)者研究，說明GC方案化療治療進(jìn)展期上尿路尿路上皮癌療效肯定，對患者生存期有一定的收益。本研究發(fā)現(xiàn)，化療周是GC方案輔助化療的進(jìn)展期UTUC患者預(yù)后的獨立影響因素期(HR=3.983,95%CI:1.216～13.049,P=0.022)?；熤芷?2的患者OS和CSS優(yōu)于化療周期≤2的患者，導(dǎo)致患者化療周期≤2的原因可能有對化療的耐受性差、化療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)等，這些因素均可能影響進(jìn)展期UTUC患者的生存期。UTUC患者的預(yù)后比膀胱尿路上皮癌患者差，約60%的UTUC患者在確診時已處于進(jìn)展期[12]，且術(shù)后容易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[13]。LUCCA等[14]研究發(fā)現(xiàn)以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療的療效與術(shù)后腫瘤病理分期(pT3-4與pT0-2,HR=3.07,95%CI:1.77～5.34,P<0.001)相關(guān)。同時SEISEN等[15]回顧性分析了2004～2012年進(jìn)展期(pT3/T4或pN+)UTUC行根治術(shù)后患者的臨床資料，化療組762例(23.42%)接受以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療，對照組2491例(76.58%)接受觀察治療，中位隨訪5年，結(jié)果顯示輔助化療組患者的中位生存時間(47.41個月)顯著高于對照組(35.78個月)(P<0.001)，表明以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療對進(jìn)展期UTUC患者有效。我院對UTUC患者行根治術(shù)后不常規(guī)清掃區(qū)域淋巴結(jié)，54例患者均未行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。LUGHEZZANI等[16]認(rèn)為UTUC根治術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)清掃，甚至是擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃術(shù),也對UTUC患者預(yù)后無影響，反而增加主動脈和(或)腔靜脈、腹腔臟器損傷、長期性腸梗阻及淋巴漏等并發(fā)癥的發(fā)生。也有部分學(xué)者認(rèn)為，腹膜后淋巴結(jié)清掃有益于浸潤性或局部進(jìn)展性UTUC的病理分期和臨床預(yù)后[17-18]。國外一項評估淋巴結(jié)清掃在預(yù)后中作用的研究顯示，對 pT2 或以上分期的輸尿管中上段腫瘤患者，完全區(qū)域淋巴結(jié)清掃較不完全或不清掃淋巴結(jié)，其CSS及RFS較高，而對輸尿管下段腫瘤患者，這3種治療方法的CSS及RFS無顯著差異[19]。因此,對于UTUC患者根治術(shù)后是否同期行區(qū)域淋巴結(jié)清掃,目前尚缺乏高質(zhì)量的前瞻性、隨機(jī)對照試驗的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),國內(nèi)外泌尿外科學(xué)界對是否要清掃和清掃的范圍仍存在較大爭議。

本組患者54例共完成134個周期化療，主要毒副作用為骨髓抑制及消化道反應(yīng)。Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板降低的發(fā)生率分別為46.3%(25/54)、59.26%(32/54)、53.7%(29/54)，Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低的發(fā)生率分別為9.26%(5/54)、5.56%(3/54)、11.11%(6/54)。非血液學(xué)毒性反應(yīng)主要為發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐，均低于Ⅲ度，6例患者出現(xiàn)肌酐增高，均為I度。吉西他濱和順鉑化療后的主要毒副作用分別為骨髓抑制和腎損害。BORAD等[20]研究發(fā)現(xiàn)約有17%～29%的單獨使用吉西他濱化療患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制。IWATA等[21]研究發(fā)現(xiàn)約有27%的單獨使用順鉑化療患者出現(xiàn)2 級以上的腎功能損害。本研究因化療前后給予抑酸、水化、止吐等輔助治療，化療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，出現(xiàn)骨髓抑制時予對癥處理，必要時成分輸血，經(jīng)過對癥處理后均緩解。未出現(xiàn)嚴(yán)重的心、腦、肺等臟器毒性及過敏反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡病例。

綜上，我們對進(jìn)展期[pT3/T4(N0/N+)]UTUC應(yīng)用GC方案輔助化療的患者進(jìn)行了臨床療效評估及生存分析，確定了化療周期是與預(yù)后相關(guān)的獨立影響因素。GC方案化療治療根治術(shù)后進(jìn)展期上尿路尿路上皮癌耐受良好、療效肯定，在有效的輔助治療條件下用藥，不良反應(yīng)可明顯減少并有效控制，患者收益大于毒副作用，值得在進(jìn)展期[pT3/T4(N0/N+)]上尿路尿路上皮癌患者中進(jìn)一步研究。因回顧性研究的局限性,以及樣本量偏少,所得出的結(jié)論尚需更多大樣本研究進(jìn)行驗證。