宓嘉輝 王少東 李曉 姜冠潮

隨著肺癌篩查的逐漸推廣，進(jìn)行低劑量胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）篩查人數(shù)逐年上升，越來(lái)越多亞厘米（直徑≤1 cm）肺腺癌患者被早期發(fā)現(xiàn)并得到及時(shí)的外科干預(yù)。亞厘米肺腺癌影像學(xué)表現(xiàn)不同，惡性程度不同，處理干預(yù)原則不同，預(yù)后也不盡相同。影像學(xué)表現(xiàn)為亞厘米純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure groundglass nodules, pGGN）多為癌前病變，預(yù)后較好，但仍有部分亞厘米肺腺癌患者存在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。然而，目前對(duì)于亞厘米肺腺癌的臨床特點(diǎn)研究仍不充分，外科處理方法也尚無(wú)定論。因此，本研究回顧總結(jié)182例亞厘米肺腺癌患者臨床特征及預(yù)后情況，為該類(lèi)患者今后的診療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月-2016年12月北京大學(xué)人民醫(yī)院收治的亞厘米肺腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)；②接受胸腔鏡手術(shù)治療；③術(shù)后病理證實(shí)為肺腺癌；④具有完整臨床資料，包括胸部CT、術(shù)后病理、隨訪資料等。排除標(biāo)準(zhǔn)：石蠟病理證實(shí)為肺良性結(jié)節(jié)或轉(zhuǎn)移癌。共入組182例患者，男性57例（31.3%），女性125例（68.7%），中位年齡54（27-75）歲。22例患者既往存在吸煙史（吸煙總數(shù)超過(guò)100支，包括就診前仍在吸煙以及已戒煙患者）。以咳嗽、咳痰等主訴就診患者16例（8.8%），以胸悶或胸痛主訴就診患者5例（2.7%），以發(fā)熱為主訴就診患者3例（1.6%），無(wú)癥狀體檢發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)患者158例（86.8%）。

1.2 分組方法 根據(jù)肺部結(jié)節(jié)不同影像學(xué)特征進(jìn)行分組：（1）純磨玻璃結(jié)節(jié)：肺內(nèi)存在呈圓形或類(lèi)圓形的密度增高影，但病變密度不足以掩蓋其中走行的血管和支氣管影；（2）混雜性磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground-glass nodules,mGGN）：肺內(nèi)結(jié)節(jié)在純磨玻璃影的基礎(chǔ)上存在部分實(shí)性成分。對(duì)于該類(lèi)患者，根據(jù)薄層CT結(jié)果進(jìn)一步計(jì)算其實(shí)性成分最大直徑與腫瘤最大直徑比值（consolidation/tumor ratio, CTR）；（3）實(shí)性結(jié)節(jié)（solid nodule, SN）：無(wú)磨玻璃影存在，完全為實(shí)性成分。此外，根據(jù)腫瘤直徑分為1 mm-5 mm和6 mm-10 mm兩組，行進(jìn)一步亞組分析。

1.3 術(shù)前評(píng)估及手術(shù)方法 本中心亞厘米肺部結(jié)節(jié)患者接受手術(shù)治療遵循以下原則：①隨訪過(guò)程中結(jié)節(jié)增大、出現(xiàn)實(shí)性成分或?qū)嵭猿煞衷龆嗾?；②患者心理壓力大，具有?qiáng)烈手術(shù)意愿，繼續(xù)觀察隨訪嚴(yán)重影響生活質(zhì)量者。手術(shù)方法：所有患者均在雙腔氣管插管全身麻醉下行電視胸腔鏡手術(shù)。對(duì)于術(shù)中難以準(zhǔn)確定位的小結(jié)節(jié)，根據(jù)我中心肺部小結(jié)節(jié)微彈簧圈定位標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)前定位，其余病灶直接行手術(shù)切除。對(duì)于周?chē)徒Y(jié)節(jié)，先行楔形切除，切緣距離病灶邊緣≥2 cm，術(shù)中送快速冰凍病理，根據(jù)冰凍病理結(jié)果決定下一步手術(shù)方式，尤其SN且冰凍病理明確回報(bào)為浸潤(rùn)性腺癌，通常繼續(xù)行肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)，如為pGGN且冰凍病理報(bào)告為貼壁生長(zhǎng)的癌通常只進(jìn)行楔形切除加淋巴結(jié)采樣。對(duì)于位置較深的結(jié)節(jié)（中央型結(jié)節(jié)）按照R0切除并盡可能保留肺組織的原則行肺段切除或者肺葉切除，同樣根據(jù)術(shù)中冰凍結(jié)果決定是否進(jìn)一步行淋巴結(jié)清掃。

1.4 隨訪方法 收集所有入組患者臨床數(shù)據(jù)及術(shù)后病理結(jié)果。病理分類(lèi)參照2015版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）肺癌組織學(xué)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，肺癌分期參照第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer, AJCC）肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)。所有患者術(shù)后每6個(gè)月門(mén)診隨訪，內(nèi)容包括體格檢查，胸部平掃CT，必要時(shí)加做其他相關(guān)檢查。對(duì)于不能定期于我院門(mén)診進(jìn)行隨訪的患者，定期于當(dāng)?shù)剡M(jìn)行檢查并電話匯報(bào)至我中心隨訪專(zhuān)員。無(wú)復(fù)發(fā)生存期定義為手術(shù)結(jié)束直至出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間?？偵嫫诙x為手術(shù)結(jié)束到死亡的時(shí)間，或截止到最后一次隨訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布則采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料及手術(shù)情況 20例男性（35.1%,20/57）和2例女性（1.6%, 2/125）患者既往有吸煙史，女性亞厘米肺腺癌患者無(wú)吸煙史比例顯著高于男性（P＜0.001）。全部手術(shù)均在電視胸腔鏡下進(jìn)行，80例肺楔形切除，23例行肺段切除，79例肺葉切除，所有楔形切除手術(shù)切緣距病變2 cm以上。三組患者一般資料及手術(shù)情況見(jiàn)表1。三組患者在年齡、性別、吸煙史、術(shù)前肺功能評(píng)估及肺葉分布上無(wú)顯著差異。在手術(shù)方式處理上SN組患者行肺葉切除比例較其他兩組患者明顯更高（P=0.004）。

2.2 三組患者不同直徑結(jié)節(jié)病理及分期情況 三組患者1 mm-5 mm和6 mm-10 mm結(jié)節(jié)病理及分期對(duì)比見(jiàn)表2。1 mm-5 mm pGGN患者術(shù)后病理均為原位腺癌或微浸潤(rùn)腺癌。6 mm-10 mm pGGN患者相對(duì)于1 mm-5 mm pGGN患者Ia1期比例更高（P=0.025）。1 mm-10 mm pGGN、1 mm-5 mm mGGN及1 mm-5 mm SN患者術(shù)后病理除原發(fā)灶外無(wú)其他陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。46例6 mm-10 mm mGGN患者中有3例侵犯胸膜，1例發(fā)現(xiàn)脈管癌栓，侵犯胸膜或發(fā)現(xiàn)脈管癌栓mGGN患者CTR均大于0.5，且病理類(lèi)型均為浸潤(rùn)性腺癌；39例6 mm-10 mm SN患者中有5例侵犯胸膜，2例發(fā)現(xiàn)脈管癌栓，2例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵犯胸膜、發(fā)現(xiàn)脈管癌栓或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移SN患者病理類(lèi)型同樣均為浸潤(rùn)性腺癌。

表 1 肺亞厘米pGGN、mGGN以及SN患者一般資料及手術(shù)情況Tab 1 Baseline and operation characteristics in patients with sub-centimeter pGGN, mGGN and SN

表 2 三組患者1 mm-5 mm和6 mm-10 mm結(jié)節(jié)病理及分期對(duì)比Tab 2 Pathological and staging comparison of 1 mm-5 mm and 6 mm-10 mm nodules in three groups

2.3 亞厘米肺浸潤(rùn)性腺癌危險(xiǎn)因素分析 亞厘米肺浸潤(rùn)性腺癌與惡性程度相對(duì)較低的肺腺癌（原位腺癌和微浸潤(rùn)腺癌）臨床特征對(duì)比結(jié)果見(jiàn)（表3）。將年齡、性別、吸煙史、既往腫瘤病史、結(jié)節(jié)影像學(xué)特征和腫瘤直徑進(jìn)一步納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示吸煙史、既往腫瘤病史、mGGN、SN和腫瘤直徑＞5 mm為亞厘米肺浸潤(rùn)性腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

2.4 術(shù)后治療及預(yù)后情況 排除1例肺葉切除圍手術(shù)期因肺栓塞死亡患者，中位隨訪時(shí)間為44（22-82）個(gè)月。0期及Ia1期患者術(shù)后持續(xù)復(fù)查無(wú)其他治療；8例Ib期患者有2例術(shù)后接受含鉑雙藥方案輔助化療4周期，其余6例術(shù)后無(wú)其他治療；2例IIIa期患者術(shù)后接受含鉑雙藥方案輔助化療4周期并接受術(shù)后放療。隨訪期間有1例行肺葉切除Ia1期患者于術(shù)后16個(gè)月死于重癥肺炎。全組患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率100.0%，總生存率98.9%。

3 討論

張思維等[3]統(tǒng)計(jì)2014年中國(guó)腫瘤登記地區(qū)肺癌發(fā)病中位年齡在65歲-69歲之間，而本研究中亞厘米肺腺癌患者發(fā)病中位年齡僅為54歲，低于整體肺癌人群。此外，本研究發(fā)現(xiàn)女性亞厘米肺腺癌非吸煙患者比例顯著高于男性，究其原因一方面可能是由于雌激素-雌激素受體介導(dǎo)的信號(hào)通路促進(jìn)了女性肺腺癌的發(fā)生[4]，另一方面部分中國(guó)非吸煙女性長(zhǎng)期被動(dòng)吸煙史（香煙煙霧、烹飪煙霧）與肺腺癌的發(fā)生也可能具有相關(guān)性[5]。因此，對(duì)于發(fā)現(xiàn)肺部亞厘米結(jié)節(jié)但既往無(wú)主動(dòng)吸煙史的中老年女性患者，醫(yī)師在臨床中應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)其被動(dòng)吸煙史并提高肺癌的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)。

亞肺葉切除治療早期肺腺癌已經(jīng)被越來(lái)越多外科醫(yī)生所接受，有大量研究[6-8]指出亞肺葉與肺葉切除在早期肺腺癌治療中無(wú)顯著差異。對(duì)于亞厘米肺腺癌，腫瘤位置是決定手術(shù)方式的重要因素，且實(shí)施亞肺葉切除的前提是要求獲得足夠的手術(shù)切緣[9]。亞厘米pGGN肺腺癌患者組織病理學(xué)類(lèi)型多為原位腺癌或微浸潤(rùn)腺癌等早期病變，生長(zhǎng)緩慢且通常無(wú)胸膜侵犯、脈管癌栓以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生，預(yù)后較好[2,10]，本研究61例亞厘米pGGN肺腺癌患者統(tǒng)計(jì)結(jié)果與先前研究一致。此外，腫瘤直徑與肺癌侵襲性同樣存在相關(guān)性，本組1 mm-5 mm mGGN和1 mm-5 mm SN肺腺癌患者未觀察到除原發(fā)灶以外任何陽(yáng)性病理結(jié)果。因此，對(duì)于1 mm-10 mm pGGN、1 mm-5 mm mGGN及1 mm-5 mm SN患者，在經(jīng)過(guò)術(shù)前評(píng)估決定手術(shù)后，可積極采取亞肺葉切除的手術(shù)方式，在保證手術(shù)效果的前提下減少患者肺損失，提高術(shù)后生存質(zhì)量。

表 3 亞厘米肺浸潤(rùn)性腺癌和惡性程度相對(duì)較低的肺腺癌 (原位腺癌和微浸潤(rùn)腺癌）臨床特征對(duì)比Tab 3 Comparison of clinical characteristics between sub-centimeter lung IAC and less malignant adenocarcinoma (AIS and MIA)

本組患者中，有2例直徑6 mm-10 mm SN患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其中1例患者術(shù)中首先行楔形切除及淋巴結(jié)采樣，術(shù)中冰凍病理提示浸潤(rùn)性腺癌，9組淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。遂改行肺葉切除加淋巴結(jié)清掃。術(shù)后石蠟病理提示為浸潤(rùn)性中分化腺癌，其中4組、7組、9組、12組淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。另一患者因腫瘤位置較深，術(shù)中直接行肺葉切除，術(shù)中冰凍病理提示浸潤(rùn)性腺癌，遂行淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理為浸潤(rùn)性中-低分化腺癌，4組、7組、8組、12組淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。既往有研究[11]表明影像學(xué)表現(xiàn)為SN的肺癌其惡性程度相對(duì)更高，Sakurai等[1]也發(fā)現(xiàn)亞厘米結(jié)節(jié)中只有SN才會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但遺憾的是該研究未進(jìn)一步對(duì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的亞厘米SN的直徑行亞組分析。除此之外，本研究6 mm-10 mm mGGN肺腺癌患者雖然無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生，但CTR＞0.5的患者中仍有3例侵犯胸膜，1例發(fā)現(xiàn)脈管癌。mGGN中的實(shí)性成分常被認(rèn)為是腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的部分，隨著CTR的增大，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的概率也隨之增高[12,13]。因此，本研究認(rèn)為對(duì)于CTR＞0.5的6 mm-10 mm mGGN和6 mm-10 mm SN患者，可采取更為積極的外科處理。

表 4 亞厘米肺浸潤(rùn)性腺癌多因素分析Tab 4 Multivariate analysis for risk factors associated with sub-centimeter lung invasive adenocarcinoma

肺浸潤(rùn)性腺癌相對(duì)于肺原位腺癌或微浸潤(rùn)腺癌其生物學(xué)特征更具侵襲性[14]。因此，本研究采用多因素分析的方式研究肺浸潤(rùn)腺癌的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示吸煙史、既往腫瘤病史、mGGN、SN和腫瘤直徑＞5 mm為亞厘米肺浸潤(rùn)性腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果基本相符[15]。此外，Kinsey等[16]的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)位置也是肺惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素——浸潤(rùn)性腺癌更傾向發(fā)生于肺上部區(qū)域。但本研究未發(fā)現(xiàn)亞厘米肺浸潤(rùn)性腺癌的發(fā)生與結(jié)節(jié)位置存在明顯相關(guān)性。因此，本研究不支持將亞厘米肺結(jié)節(jié)的發(fā)生位置作為肺浸潤(rùn)性腺癌的預(yù)測(cè)因素。

本組患者中有1例72歲女性患者在接受肺葉切除5 d后因急性肺栓塞死亡。Li等[17]對(duì)11,474例肺癌患者進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，超過(guò)66歲并接受外科干預(yù)是發(fā)生術(shù)后肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，肥胖、長(zhǎng)期臥床、手術(shù)創(chuàng)傷、惡性腫瘤等均為發(fā)生急性肺栓塞的高危因素。雖然急性肺栓塞早期往往伴隨疼痛、呼吸困難、肺部干濕性啰音、心率加快等臨床癥狀，但在亞厘米肺腺癌手術(shù)術(shù)后，這些非特異性臨床表現(xiàn)往往容易被忽略。因此，對(duì)于具有急性肺栓塞高危因素的亞厘米肺腺癌患者，外科醫(yī)師仍應(yīng)提高肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，在對(duì)高危患者早期干預(yù)的同時(shí)密切關(guān)注其病情變化。

本組患者中，接受手術(shù)治療的亞厘米肺腺癌患者其5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率及總生存率分別達(dá)到100.0%和98.9%。其中0期及Ia1期患者術(shù)后可基本達(dá)到根治目的。對(duì)于Ib期患者術(shù)后是否應(yīng)行輔助化療目前存在爭(zhēng)議，有研究[18]表明，對(duì)于直徑≤2 cm的肺腺癌患者，腫瘤是否侵犯胸膜與腫瘤復(fù)發(fā)以及總生存期長(zhǎng)短無(wú)明顯相關(guān)性。本研究中8例侵犯胸膜的Ib期亞厘米肺腺癌患者僅有2例術(shù)后接受了含鉑雙藥輔助化療方案，其余6例患者術(shù)后未接受任何治療，8例Ib期患者術(shù)后均無(wú)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。該結(jié)果提示侵犯胸膜的Ib期亞厘米肺腺癌患者徹底切除病灶后不接受術(shù)后輔助化療也能獲得較好預(yù)后。此外，2例IIIa期患者術(shù)后接受含鉑雙藥方案輔助化療4周期和輔助放療，截至最后一次隨訪2例IIIa期患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期已分別達(dá)到52個(gè)月和71個(gè)月，獲得了良好的預(yù)后。

本研究還存在著一些不足：首先，回顧性研究存在選擇偏倚；其次，手術(shù)方式的選擇在一定程度上與醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)或患者意愿相關(guān)。在今后研究中可開(kāi)展更大規(guī)模的前瞻性、多中心臨床研究以克服上述不足。

本研究表明：亞厘米肺腺癌患者流行病學(xué)特征與整體肺癌人群存在差異，發(fā)病年齡相對(duì)較小。雖然大多數(shù)亞厘米肺腺癌均為早期肺癌，但6 mm-10 mm mGGN和6 mm-10 mm SN亞厘米肺浸潤(rùn)性腺癌仍存在侵犯胸膜或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。此外，吸煙史、既往腫瘤病史、mGGN、SN和腫瘤直徑＞5 mm為亞厘米肺浸潤(rùn)性腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要在今后的臨床實(shí)踐中加以重視。從預(yù)后情況來(lái)看，亞厘米肺腺癌患者行外科干預(yù)總體效果良好，早期發(fā)現(xiàn)并采取合適且有效的外科干預(yù)可獲得良好的預(yù)后。