林永娟 李會(huì)穎 黃明敏 郭愛斌 尹震宇

1 病例介紹

患者女性，57歲，無吸煙史，因體檢發(fā)現(xiàn)右肺占位，2015年8月就診于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院。入院查正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像示右肺上葉后段胸膜下結(jié)節(jié)代謝增高，考慮肺癌。2015年8月16日行右上肺占位楔形切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)+胸膜活檢術(shù)，術(shù)后病理示肺腺癌，病理分期IV期（T3N2M1a），表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因檢測示第19外顯子缺失?；颊哂?015年8月24日起口服吉非替尼（易瑞沙，250 mg/d）分子靶向治療，定期隨訪復(fù)查，病情穩(wěn)定。2018年1月患者出現(xiàn)一過性癲癇發(fā)作、失語，伴有頭痛、頭暈。頭顱磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）示左側(cè)額葉局部腦膜增厚（圖1A），進(jìn)一步行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）細(xì)胞學(xué)檢查示大量異形細(xì)胞（圖2A），CSF基因測序示EGFR 19外顯子缺失，考慮肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis, LM）。2018年2月起口服奧希替尼（80 mg/d）靶向治療，之后患者未再發(fā)作癲癇，臨床癥狀改善，復(fù)查頭顱MRI示病灶縮?。▓D1B）。2018年8月，患者再次出現(xiàn)頭痛，伴有頸項(xiàng)強(qiáng)直，雙下肢乏力無法行走。復(fù)查CSF仍可見少量異形細(xì)胞（圖2B），予加量奧希替尼至160 mg/d，之后患者癥狀逐漸改善，復(fù)查頭顱MRI示LM病灶較前縮小（圖1C）。為進(jìn)一步加強(qiáng)患者LM的控制，2018年11月行Ommaya囊置入術(shù)。術(shù)后1周拆線，行局部治療：培美曲塞30 mg，d1、d8，3周方案，同時(shí)繼續(xù)口服奧希替尼（160 mg/d）。具體流程為：局部Ommaya囊充分消毒后插入頭皮針，緩慢抽出腦脊液2 mL-5 mL（1 mL/min），予地塞米松5 mg局部預(yù)處理，再鞘內(nèi)緩慢注射培美曲塞30 mg/1 mL，并輔以護(hù)胃、止吐、預(yù)防癲癇等治療。經(jīng)治療后患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善明顯，可獨(dú)立行走，復(fù)查頭顱MRI示病灶基本穩(wěn)定（圖1D-圖1E），CSF未再查見腫瘤細(xì)胞（圖2C）?；颊吣壳叭跃S持上述治療，一般情況良好。

2 討論

LM是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為5%[1]。近年來，由于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）的廣泛應(yīng)用，NSCLC患者的生存期顯著延長，LM的發(fā)生率也隨之逐年增加[2]。目前NSCLC相關(guān)的LM缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案，傳統(tǒng)治療方法如EGFRTKIs、全身化療、全腦放療以及腦室腹腔引流等療效均不理想，患者預(yù)后較差，中位生存期僅3個(gè)月左右[3]。

目前對(duì)于LM伴有EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC患者，EGFR-TKIs仍然是首選[2]。肺癌伴LM治療過程中往往需要聯(lián)合局部治療（如放療、鞘內(nèi)化療），以進(jìn)一步提高患者的臨床生存獲益，局部放療與鞘內(nèi)化療的選擇，是綜合治療策略中需要解決的重要問題。由于CSF的循環(huán)，無論是局部放療還是全腦放療都無法有效清除LM病灶，臨床獲益甚微[4]。局部放療僅僅是減小局部較大的腫塊或者結(jié)節(jié)，改善壓迫癥狀。血腦屏障可以避免大多數(shù)治療藥物進(jìn)入軟腦膜腔，CSF中藥物難以達(dá)到有效的治療濃度是LM治療的最大障礙。鞘內(nèi)化療可以直接將抗腫瘤藥物送至蛛網(wǎng)膜下腔，對(duì)清除腫瘤細(xì)胞在軟腦膜堆積形成的微小病灶和漂浮在CSF中的腫瘤細(xì)胞均更為有效[5,6]，并能減少全身用藥帶來的嚴(yán)重副反應(yīng)[7]，因而是LM的一種有效治療手段[8]。甲氨蝶呤是最常見的鞘內(nèi)化療藥物，但針對(duì)NSCLC伴LM患者生存獲益有限，且化療毒性大，臨床上現(xiàn)已較少使用[9]。

培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸劑，對(duì)于非鱗NSCLC具有良好的抗腫瘤活性[10]，迄今為止，尚無將培美曲塞用于鞘內(nèi)化療的案例?，F(xiàn)有研究[11,12]表明，由于培美曲塞的CSF滲透性差，靜脈使用時(shí)不能有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶。Sun等[13]為評(píng)估鞘內(nèi)注射培美曲塞的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，在三組小鼠（每組45只）體內(nèi)留置蛛網(wǎng)膜下腔導(dǎo)管，每組給予不同劑量的培美曲塞（0.3 mg/kg、1 mg/kg和3 mg/kg，每周2次），持續(xù)2周，評(píng)估鞘內(nèi)注射培美曲塞的毒副反應(yīng)。結(jié)果證實(shí)鞘內(nèi)注射培美曲塞可在CSF中實(shí)現(xiàn)更高、更持久的藥物濃度，并且安全可靠。據(jù)我們所知，這是國內(nèi)外第一篇關(guān)于腦室內(nèi)注射培美曲塞治療NSCLC患者LM的臨床報(bào)道。患者對(duì)該治療耐受良好，未出現(xiàn)神經(jīng)毒性相關(guān)的癥狀和體征，且療效顯著，患者神經(jīng)功能明顯改善，生活質(zhì)量提高，獲得較長的無進(jìn)展生存期。后續(xù)期待更多的臨床研究進(jìn)一步優(yōu)化治療模式和劑量，證實(shí)此治療方法的安全性及有效性。

鞘內(nèi)化療主要的給藥途徑包括Ommaya囊直接注入腦室及通過腰椎穿刺注入腰椎硬膜囊內(nèi)。相較于反復(fù)腰椎穿刺給藥，經(jīng)Ommaya囊給藥存在以下優(yōu)勢：（1）操作更加安全、便捷，患者疼痛少。（2）可依據(jù)顱內(nèi)壓行腦脊液引流，及時(shí)改善顱高壓癥狀；便于重復(fù)送檢腦脊液，了解藥物濃度及腫瘤指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，有助于調(diào)整用藥、療效評(píng)價(jià)及評(píng)估預(yù)后。（3）藥物隨腦脊液的循環(huán)，可均勻分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）的各個(gè)部位，藥物濃度可達(dá)到同等劑量經(jīng)腰椎穿刺給藥的10倍[6]，因而有更好的生存獲益[14]?；诖?，優(yōu)先推薦選擇經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)給藥來進(jìn)行鞘內(nèi)化療[7,15-17]。經(jīng)Ommaya囊鞘內(nèi)化療已成功用于治療多種惡性腫瘤相關(guān)的LM（表1）。Ommaya囊置入術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低[18]，常見的并發(fā)癥包括：顱內(nèi)出血、導(dǎo)管易位和堵塞、繼發(fā)感染以及化療藥物毒副反應(yīng)等。該患者Ommaya囊置入術(shù)后，短期內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐以及睡眠障礙，考慮和藥物刺激、腦脊液波動(dòng)相關(guān)。

圖 1 頭顱磁共振圖像見左側(cè)額葉異常信號(hào)，左側(cè)額葉皮層下見短T1稍長T2信號(hào)，增強(qiáng)后左側(cè)額葉病灶呈稍高信號(hào)。T1w+c增強(qiáng)：A1-E1；T2w相：A2-E2。A：2018年1月首次發(fā)現(xiàn)左側(cè)額葉轉(zhuǎn)移灶（白色箭頭）；B：2018年5月復(fù)查示病灶縮?。ò咨^）；C：2018年10月復(fù)查示病灶進(jìn)一步縮?。ò咨^）；D-E：分別在2019年3月、2019年6月復(fù)查示病灶基本維持穩(wěn)定（白色箭頭）。Fig 1 Craniocerebral MRI scanning revealed abnormalities in the left frontal lobe, short T1 and slightly T2 signal in the left frontal cortex. Enhanced scan revealed that local thickening and obvious enhancement of the meninges in the left frontal lobe. T1w+c: A1-E1; T2w: A2-E2. A: Baseline MRI showed a patch of inhomogeneous enhancement along the sulci (white arrow) in January 2018; B: Repeat MRI in May 2018 showed a reduced lesion(white arrow); C: Repeat MRI in October 2018 showed a reduced lesion (white arrow); D-E: Repeat MRI showed a stable lesion in March and June 2019 respectively (white arrow). MRI: magnetic resonance imaging.

圖 2 腦脊液涂片（HE染色，×100）。A：2018年1月患者發(fā)現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移后首次腰椎穿刺的腦脊液涂片見較多異形細(xì)胞；B：2018年10月復(fù)查示少量異形細(xì)胞；C：2019年3月復(fù)查腦脊液未見異形細(xì)胞。Fig 2 CSF smear (Haematoxylin and eosin staining, 100 times magnification:). A: Baseline CSF smear showed the tumour cells in January 2018; B:Repeat CSF smear found reduced tumour cells in October 2018; C: Repeat CSF smear found no tumour cells in March 2019. CFS: cerebrospinal fluid.

在鞘內(nèi)化療的同時(shí)，全身性治療也十分必要，可以有效控制鞘內(nèi)化療藥物滲透不到的區(qū)域及原發(fā)病灶。本文患者行鞘內(nèi)化療的同時(shí)選擇繼續(xù)口服奧希替尼控制顱外病灶。由于其較強(qiáng)的抗腫瘤活性及血腦屏障穿透能力，奧希替尼是EGFR敏感突變的NSCLC伴LM轉(zhuǎn)移的一線推薦治療[19]。Bloom研究[20]針對(duì)NSCLC合并LM推薦奧希替尼劑量為160 mg/d。該患者在口服奧希替尼80 mg/d病情進(jìn)展后，加量為160 mg/d，原發(fā)灶及顱外病灶得到較好的控制。目前NSCLC患者經(jīng)TKIs治療后LM的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，我們無法確定LM的發(fā)生是由于獲得性耐藥，還是由于CSF中奧希替尼仍不能達(dá)到有效治療濃度，使腫瘤細(xì)胞找到了“避難所”。研究[21]顯示，NSCLC患者在TKIs出現(xiàn)獲得性耐藥后，顱外病灶進(jìn)展可能性更大。本文患者顱外病灶維持穩(wěn)定，故我們考慮LM的發(fā)生為奧希替尼顱內(nèi)藥物濃度不足導(dǎo)致。這種情況下，繼續(xù)保留奧希替尼行全身性治療，同時(shí)聯(lián)合局部化療，用于治療晚期NSCLC伴LM是合適的。

綜上所述，NSCLC伴LM的發(fā)病率逐年上升，患者通常預(yù)后較差，尚無有效的治療手段能有效改善神經(jīng)功能、延長生存時(shí)間。本文報(bào)道了首例經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)注射培美曲塞同時(shí)聯(lián)合奧希替尼靶向治療的病例，患者耐受良好，生活質(zhì)量明顯改善，療效肯定。此治療方案的有效性及安全性、最佳的治療模式及藥物劑量，需在EGFR敏感突變的NSCLC伴LM患者中進(jìn)一步探索、證實(shí)。

表 1 經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)注射化療藥物治療軟腦膜轉(zhuǎn)移的研究總結(jié)Tab 1 Summary of studies and cases evaluating intrathecal chemotherapy through Ommaya reservoir for LM