李繼華 何俊 張云生 黃云超 劉石安 李云 許軍 何興舟 Qing LAN

云南東部宣威市、富源縣等農(nóng)村地區(qū)女性基本不吸煙，而肺癌疾患卻是世界上最嚴重的地區(qū)，自20世紀70年代以來多次調(diào)查均顯示當(dāng)?shù)氐姆伟┌l(fā)病率、死亡率較高[1-4]，肺癌死亡占全部惡性腫瘤的50%左右，而且發(fā)病、死亡年齡較其他地區(qū)提前5歲-10歲[1,4]，對當(dāng)?shù)鼐用裆】狄约敖?jīng)濟發(fā)展造成較大的影響。本研究選擇宣威、富源非吸煙女性肺癌病例進行隨訪，觀察分析生存狀況及其影響因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料 病例來源為2006年7月-2010年3月經(jīng)縣、市、省級9家醫(yī)院（各3家）通過計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、細胞學(xué)、病理學(xué)新診斷的宣威市、富源縣常住戶籍的女性肺癌病例（美國國家腫瘤研究所合作項目“宣威、富源非吸煙女性肺癌病例對照研究”研究對象）。為促使當(dāng)?shù)氐姆伟┎±畲罂赡艿乇患{入研究和保證診斷質(zhì)量，研究項目給予X線胸片檢查發(fā)現(xiàn)的疑似病例進行胸部CT、多批次痰樣薄層液基細胞學(xué)涂片檢查和2個月后CT復(fù)查等免費措施，相關(guān)蠟塊、切片、細胞涂片、CT等影像資料經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院復(fù)核，并依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）第七版國際肺癌原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠處轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期準(zhǔn)則[5]對病例進行TNM分期。共征集1309例非吸煙女性肺癌病例（其中100例肺癌為2007年滇東農(nóng)民肺癌流行病學(xué)調(diào)查X線胸片篩查發(fā)現(xiàn)[6]），占當(dāng)?shù)赝谛略\斷病例（1,495例）的87.6%。

1.2 隨訪 采用主動與被動相結(jié)合的方法進行初、中、后三期隨訪。初期隨訪于病例征集后1個月、2個月、12個月、24個月，由通過培訓(xùn)的診治醫(yī)院調(diào)查員進行電話隨訪，及時與病人及其家屬聯(lián)系，了解病情轉(zhuǎn)歸、新近診療信息，并指導(dǎo)病人按時胸部CT、痰檢復(fù)查。中期隨訪（2011年-2013年）于醫(yī)院全部病例征集完成后，由專門隨訪小組對全部病例進行入戶隨訪。后期隨訪（2014年-2016年）通過查詢死因監(jiān)測和醫(yī)療保險系統(tǒng)、醫(yī)院入院診療記錄，跟蹤早、中期隨訪存活病例的相關(guān)信息，并輔以電話隨訪。

1.3 統(tǒng)計分析 采用SPSS 19.0和EXCEL 2016進行統(tǒng)計分析。應(yīng)用Life-table法計算全部肺癌患者的觀察生存率（observed survival, OS）、中位生存時間；根據(jù)2000年、2010年當(dāng)?shù)嘏匀丝谕耆珘勖頌橐罁?jù)，采用Ederer II法[7,8,9]推算當(dāng)?shù)仄谕媛剩ǎ?，計算人群肺癌相對生存率（relative survival, RS） 及其標(biāo)準(zhǔn)誤[9,10]；同時以世界肺癌標(biāo)準(zhǔn)年齡人口[11]計算年齡標(biāo)化相對生存率（age standardized relative survival, ASRS）[9,10]。應(yīng)用Kaplan-Meier法及分層分析法[12]（顯著性檢驗為Log-rank法，檢驗水準(zhǔn)α=0.05）對臨床變量、社會環(huán)境因素不同水平的生存曲線進行比較，并用Log-rank法計算單變量危險比（hazard ratio, HR）[13-16]，評估影響因素的生存效應(yīng)。

式中Oa、Ob分別為Kaplan-Meier法計算的某一隨訪期間的第k組（a組或b組）觀察到的事件（死亡）數(shù)Ok，Ea、Eb指假設(shè)存在的無生存差異的零假設(shè)的相應(yīng)組預(yù)期事件（死亡）數(shù)Ek。

式中Ni、Di為在生存時間（ti）比較的兩組或多組合計起初觀察人數(shù)和死亡人數(shù)；nki為k組（a組或b組）在生存時間（ti）起初觀察人數(shù)。

危險比的95%CI：

對單因素生存分析有意義的變量，且TNM分期、組織學(xué)資料完整的病例進行Cox比例風(fēng)險模型多因素分析，篩選出對生存具有獨立預(yù)測作用的因素，并用Log minus log圖（生存函數(shù)的二重對數(shù)曲線）驗證Cox比例風(fēng)險假設(shè)。

2 結(jié)果

2.1 病例特征 截止2016年12月31日，隨訪排除肺癌嫌疑13例（0.99%），因病例聯(lián)系電話、地址有誤或搬遷或其他原因未能隨訪46例（3.5%），完成隨訪1,250例（95.5%）；中位隨訪時間69個月（95%CI: 61.9-76.0）（reverse K-M法計算[17]），隨訪病例死亡1,078例（86.2%），截尾數(shù)據(jù)172例（13.8%）。病例背景、臨床特點見表1，診斷時的平均年齡（54.8±10.9）歲。病理學(xué)、細胞學(xué)診斷645例（醫(yī)院常規(guī)診斷和專門設(shè)置的薄層液基細胞學(xué)痰樣實驗室診斷），占全部病例的51.6%，其中腺癌、鱗癌、小細胞癌分別占38.8%、47.6%和3.7%（醫(yī)院手術(shù)、氣管鏡、淋巴結(jié)穿刺、經(jīng)皮肺穿刺活檢、痰檢等確診的410例中，腺癌、鱗癌、小細胞分別占52.1%、24.6%、4.42%）。進行臨床TNM分期783例，占62.6%；未分期467例，占37.4%（主要是搜集的信息不足）。手術(shù)治療215例（17.2%），非手術(shù)住院治療487例（39.0%），門診對癥治療或未治療（簡稱未治療）548例（43.8%）。不同治療措施間的年齡、職業(yè)、城鄉(xiāng)、臨床分期、組織學(xué)類型、治療醫(yī)院級別構(gòu)成不完全一致（P＜0.05）。隨訪病例經(jīng)組織學(xué)診斷比例不高，但樣本量較大（占當(dāng)?shù)赝谛略\斷肺癌的87.6%）、病例來源廣（既有醫(yī)院治療病例，也包括大量的未治療病例），同時隨訪結(jié)果顯示未經(jīng)組織學(xué)診斷病例中位生存時間、5年生存率明顯小于組織學(xué)診斷病例（表2），病例診斷質(zhì)量相對可靠。

2.2 生存概況 全部隨訪病例中位生存時間13.2個月，1年、3年、5年、8年OS、RS、ASRS見表3。

2.3 單因素生存分析 表2所示，從低年齡組至高年齡組生存狀況呈逐漸惡化的趨勢，但僅有65歲以上與45歲前有統(tǒng)計學(xué)差異（HR=1.20, P=0.048）。城鎮(zhèn)居民I期、II期病例、手術(shù)治療、住院治療所占比例高于鄉(xiāng)村（I期、II期：14.6% vs 11.6%，P＜0.05；手術(shù)治療：25.2% vs 15.2%，P＜0.001；住院治療：44.5% vs 37.5%，P＜0.001），其生存狀況優(yōu)于鄉(xiāng)村居民（P＜0.05）。非農(nóng)民職業(yè)病例占6.6%，I期、II期病例和手術(shù)治療比例與農(nóng)民相近，但其住院治療比例、尤其是省級醫(yī)院比例卻明顯較高（住院治療：79.5% vs 54.5%，P＜0.001；省級醫(yī)院治療：53.6% vs 19.8%，P＜0.001），其生存狀況優(yōu)于農(nóng)民（P＜0.01）。X線胸片篩查病例中I期、II期所占比例與未篩查者一致（12.0% vs 12.2%,P＞0.05），但接受手術(shù)治療比例高于后者（25.0% vs 16.0%，P=0.085），其生存率也略高于未經(jīng)篩查者（P＜0.05）。

細胞學(xué)、組織學(xué)診斷病例與僅有CT和臨床診斷病例的TNM分期構(gòu)成無明顯差異（I期、II期：12.4% vs 12.1%；III期：22.5% vs 18.8%；IV期：31.9% vs 27.6%；P＞0.05），但手術(shù)治療比例明顯較多（33.3% vs 0.0%, P＜0.001），而未治療病例較少（29.0% vs 59.7%,P＜0.001），其生存預(yù)后明顯優(yōu)于僅有CT、臨床診斷的病例（P＜0.001）。腺癌病例的I期、II期和手術(shù)治療比例明顯高于其他組織類型（I期、II期：21.6% vs 10.1%，P＜0.001；手術(shù)：59.3% vs 7.6%，P＜0.001），生存預(yù)后優(yōu)于鱗癌、小細胞癌，而與其他組織類型和不詳組織類型（手術(shù)切除病例，其組織類型不詳）一致（P＞0.05）。鱗癌與小細胞癌的生存率差異不大（P＞0.05）。

省級醫(yī)院治療的病例中手術(shù)比例高于市級、縣級醫(yī)院（手術(shù)：41.0% vs 23.8%，P＜0.001），而且IV期、鱗癌病例較少（IV期：36.4% vs 53.2%，P＜0.01；鱗癌：16.8% vs 44.4%，P＜0.001），其生存預(yù)后優(yōu)于市級、縣級醫(yī)院（P＜0.001）。

各TNM臨床分期間的生存率差距較大，從I期-IV期依次減?。ň€性趨勢P＜0.001）。手術(shù)治療病例的I期、II期所占比例高于非手術(shù)者（28.8% vs 8.8%, P＜0.001），其5年生存率是后者的8.7倍（34.8% vs 3.2%, P＜0.001）；非手術(shù)治療住院患者的IV期肺癌比例高于未治療者（35.5% vs 29.2%, P＜0.05），二者生存率差異不大（P＞0.05）。

表 1 宣威、富源縣非吸煙女性肺癌病例人口學(xué)和臨床特征（2006年-2010年）Tab 1 Demographic and clinical characteristics of non-smoking Women with lung cancer in Xuanwei and Fuyuan county diagnosed in 2006-2010

2.4 分層分析 按治療方法、TNM分期、組織類型分層分析顯示（表4）：各分期和腺癌、鱗癌的省級醫(yī)院治療生存預(yù)后優(yōu)于市、縣級醫(yī)院，但僅在IV期、鱗癌存在統(tǒng)計學(xué)意義，省級醫(yī)院的IV期、鱗癌死亡危險性分別降低了35.6%和54.6%；不同級別醫(yī)院的手術(shù)或非手術(shù)治療的生存狀況差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

與非手術(shù)治療相比，任意TNM分期手術(shù)治療的肺癌死亡危險性明顯下降（P＜0.001）（表5），其中早期病例手術(shù)治療的生存狀況改善幅度大于晚期病例；腺癌、鱗癌手術(shù)治療的中位生存時間均有明顯增加（P＜0.001）。而非手術(shù)治療與未治療病例相比，僅在III期顯示統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.001）。

表 2 不同年齡組、TNM分期、組織學(xué)、治療方式及職業(yè)、居住位置的女性非吸煙肺癌患者生存狀況Tab 2 Lung cancer survival in non-smoking women in Xuanwei and Fuyuan counties, by age, socio-economic status, TNM stage, histology and treatment status

表 3 宣威、富源縣非吸煙女性肺癌生存率、相對生存率和年齡標(biāo)化相對生存率（2006年-2010年診斷）Tab 3 Observed survival, relative survival and age-standardized relative survival rates for patients with lung cancer in non-smoking women in Xuanwei and Fuyuan counties, diagnosed in 2006-2010

表6顯示，各分期鱗癌與腺癌相比，僅在III期、未知分期的生存率觀察到有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.005），鱗癌的死亡危險性分別增加了75.8%和87.7%；相同治療方式的腺癌與鱗癌之間的生存狀況無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.5 Cox多因素回歸分析 對TNM分期、組織學(xué)資料完整的403例Cox比例風(fēng)險模型多因素回歸分析（Backward LR法）結(jié)果見表7，治療方法、TNM分期、治療醫(yī)院級別、X線胸片篩查是肺癌生存的獨立預(yù)后因素，其中TNM分期、治療方法對生存預(yù)后影響較大。與IV期相比，I期病例死亡危險性下降了7.68倍。手術(shù)治療的死亡危險性比非手術(shù)治療、未治療病例分別降低1.6倍和2.84倍（P＜0.001）；與未治療病例相比，非手術(shù)治療的死亡風(fēng)險下降了47.5%（HR=0.68, 95%CI: 0.48-0.96,P＜0.05）。

3 討論

肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤，5年生存率長期保持在20%以下[17]，2005年-2009年歐美、東亞等發(fā)達國家年齡標(biāo)化5年生存率在15%以上，而非洲、南美洲、南亞等發(fā)展中國家則小于10%[18]。國內(nèi)不同地區(qū)之間肺癌生存率也存在較大的差距，2006年-2008年中國[19,20]（東部地區(qū)為主的17個腫瘤登記點）城市5年ASRS比農(nóng)村高82.4%（19.7% vs 10.8%），其中女性差距更大，城市居民是農(nóng)村的1.9倍（22.6% vs 11.9%）。宣威市、富源縣是西南欠發(fā)達農(nóng)村地區(qū)，尚未見生存狀況報告，本研究對象占當(dāng)?shù)赝谠\斷肺癌的87.6%，研究結(jié)果基本上可以代表其女性肺癌人群的生存狀況。2006年-2010年診斷的非吸煙女性肺癌早期和手術(shù)治療病例僅占12.2%和17.2%，而未治療的高達43.8%，中位生存時間13.2個月，5年觀察生存率8.9%（RS=9.4%, ASRS=10.1%），8年觀察生存率1.4%（RS=1.7%, ASRS=1.4%），明顯低于國內(nèi)外發(fā)達地區(qū)。

TNM分期和手術(shù)治療是影響肺癌生存的主要因素，丹麥[21]2002年-2012年人群肺癌隨訪I期患者5年生存率是IV期12.7倍（38% vs 3%），手術(shù)治療是非手術(shù)的7.3倍（44%vs 6%）；而肺癌綜合治療相對完善的日本不同分期和治療方法的生存率（2002年）差別也較大[22]，Ia期是IV期12.2倍（70.5% vs 5.8%），手術(shù)治療是非手術(shù)的7.8倍（66.0%vs 8.5%）。本次研究對象生存狀況與有丹麥、日本不同，其一是生存率較低，而且不同分期間或手術(shù)與非手術(shù)治療的差別則更大。調(diào)整了其他因素的影響后，IV期肺癌死亡危險性比I期增加7.68倍；手術(shù)治療的死亡危險性比非手術(shù)治療、未治療病例分別降低了1.61倍和2.84倍，其優(yōu)勢在不同分期和組織類型均得以體現(xiàn)。單因素分析非手術(shù)治療與未治療病例相比，生存率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；Cox分析調(diào)整其他因素后非手術(shù)治療的危險性降低了47.5%。醫(yī)院級別也是影響生存狀況的獨立預(yù)后因素，省級醫(yī)院治療的預(yù)后明顯優(yōu)于市、縣級醫(yī)院，不完全是因為其早期和手術(shù)病例較多，而且其優(yōu)良的醫(yī)療技術(shù)資源對IV期和鱗癌的治療效果也明顯偏優(yōu)。

肺癌組織類型對生存的影響仍有爭議，Strand等[23]研究顯示鱗癌是一個獨立的有利預(yù)后因素，SEER[24]和WJOG[25]人群監(jiān)測結(jié)果顯示，腺癌是晚期肺癌的重要有利預(yù)后因素；也有研究發(fā)現(xiàn)[26]鱗癌和非鱗癌生存率沒有明顯差異。本研究單因素分析顯示腺癌生存預(yù)后優(yōu)于鱗癌，而TNM分期和組織學(xué)類型信息完整病例（占32.4%）的多因素Cox分析結(jié)果未予支持。

Dominioni[27]、Oken[28]人群X線胸部篩查可得到較多的早期肺癌病例，提高生存率，但不能降低死亡率[29]，本研究中的X線胸部篩查發(fā)現(xiàn)病例的生存率有一定提高，主要是因為手術(shù)治療比例提高了56.3%，而并沒有發(fā)現(xiàn)較多的早期病例。

表 4 按TNM分期、組織學(xué)類型、治療方式分層的省級與市縣級醫(yī)院治療病例生存狀況對比Tab 4 Stratified analyses of hospital-level on survival by treatment status, stage, histologic cell type

表 5 按TNM分期、組織類型分層的手術(shù)與非手術(shù)、未治療病例生存狀況對比Tab 5 Survival in lung cancer with different treatment status and pathology by stage at diagnosis

表 6 按TNM分期、治療方式分層的腺癌、鱗癌病例中位生存狀況對比Tab 6 Survival comparison of between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the lung by treatment status and stage

表 7 Cox多因素分析結(jié)果Tab 7 Result of Cox regression analysis

圖 1 不同臨床分期（A）、組織類型（B）、治療醫(yī)院級別（C）和治療方式（D）病例的生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves for lung cancer by clinical stage (A), subtype (B), hospital level of service (C) and treatment status (D)

地區(qū)社會經(jīng)濟水平（收入、文化、社會地位）和居住位置是影響腫瘤生存率的重要因素，較低的社會經(jīng)濟狀況導(dǎo)致較差肺癌生存預(yù)后[30,31]，甚至可成為早期肺癌的一個獨立于手術(shù)、種族、婚姻的不良預(yù)后因素[32]。本研究顯示城鄉(xiāng)差別、職業(yè)不是影響生存的獨立預(yù)后因素，但不能忽視這些因素的作用。單因素分析發(fā)現(xiàn)的城鎮(zhèn)居民的生存狀況優(yōu)于鄉(xiāng)村居民，主要是他們的經(jīng)濟狀況、醫(yī)療服務(wù)保障或健康意識較好，I期、II期肺癌和手術(shù)比例較高；而非農(nóng)民職業(yè)生存預(yù)后好于農(nóng)民，其優(yōu)勢僅體現(xiàn)在住院治療及入住費用高、醫(yī)療條件較好的省級醫(yī)院方面，經(jīng)濟收入、文化水平的優(yōu)勢不一定能夠有較強的防癌意識，驅(qū)使個人主動篩查，及時發(fā)現(xiàn)早期病變。

本文首次報告了滇東農(nóng)民肺癌高發(fā)區(qū)的人群肺癌生存狀況，研究顯示由于社會經(jīng)濟限制（病例診斷時期當(dāng)?shù)剞r(nóng)村居民尚為完全享有醫(yī)療保?。┖腿狈χ鲃雍Y查，診斷時早期病例少、未治療病例多，而手術(shù)和規(guī)范綜合治療較少等原因致使宣威、富源肺癌患者生存率過低。其次由于組織學(xué)診斷、TNM分期信息未完全涵蓋全部病例、單因素分析與部分病例Cox多因素結(jié)果不完全一致等缺陷可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚，有待于進一步補充和完善。