柳娜 張旭東 陳舜東 張夙萍 景明 陳杰 白德濤

中圖分類號 R283.6;R917 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）21-2908-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.21.07

摘 要 目的：制備金蕾膠囊，并對其質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。方法：采用濕法制粒，以藥-輔比、輔料配比和乙醇體積分?jǐn)?shù)作為考察因素，以顆粒成型率、水分、流動性的綜合評分為評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行正交試驗(yàn)，優(yōu)化金蕾膠囊內(nèi)容顆粒的成型工藝。根據(jù)2015版《中國藥典》（四部）（以下簡稱“藥典”）對所制膠囊性狀、水分、裝量差異、崩解時(shí)限進(jìn)行測定;采用薄層色譜法對金蕾膠囊中濕生扁蕾和金錢草進(jìn)行定性鑒別，采用高效液相色譜法對金蕾膠囊中木犀草素和山柰酚進(jìn)行定量分析。結(jié)果：金蕾膠囊內(nèi)容顆粒的最優(yōu)成型工藝為輔料麥芽糊精與微粉硅膠按10 ∶ 1混合后與藥粉按1 ∶ 0.5混合，再用90%的乙醇濕法制粒。金蕾膠囊的性狀、水分、裝量差異、崩解時(shí)限的測定結(jié)果均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。供試品薄層色譜在對照品色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的斑點(diǎn)，木犀草素和山柰酚的檢測質(zhì)量濃度線性范圍分別為4.4～88.0、9.6～96.0 μg/mL（r均=0.999 9），精密度試驗(yàn)（n=6）、重復(fù)性試驗(yàn)（n=6）、穩(wěn)定性試驗(yàn)（18 h，n=7）的RSD均≤2.5%，平均回收率分別95.74%、99.77%（RSD分別為1.50%、2.72%，n=6），含量分別為2.52、0.34 mg/g。結(jié)論：優(yōu)化后的金蕾膠囊成型工藝穩(wěn)定、可行，所制金蕾膠囊質(zhì)量可控。

關(guān)鍵詞 金蕾膠囊;制備工藝;木犀草素;山柰酚;質(zhì)量評價(jià);含量測定

Preparation and Quality Evaluation of Jinlei Capsule

LIU Na1，ZHANG Xudong1，CHEN Shundong1，ZHANG Suping2，JING Ming1，CHEN Jie3，BAI Detao3（1.College of Pharmacy， Gansu University of TCM， Lanzhou 730000， China;2.Dingxi Drug Testing Center， Gansu Dingxi 743000， China;3.Gansu Zhongtian Pharmaceutical Co.， Ltd.， Gansu Dingxi 748100， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To prepare Jinlei capsule and evaluate its quality. METHODS： Wet granulation was adopted. The molding technology of Jinlei capsule content granule was optimized with drug-excipient ratio， excipient ratio and ethanol volume fraction as factors， using comprehensive score of particle forming rate， moisture content and fluidity as the evaluation index. According to 2015 edition of Chinese Pharmacopoeia （part Ⅳ）， the characters， moisture， volume difference， disintegration time limit were checked. Qualitative identification of Gentianopsis paludosa and Lysimachia christinale were analysed by TLC， and quantitative analysis of luteolin and kaempferol were analysed by HPLC. RESULTS： The optimal molding technology of Jinlei capsule content granule was that the maltodextrin and the micro-silica gel are mixed as a mixed auxiliary material according to 10 ∶ 1 and then mixed with the drug powder by 1 ∶ 0.5， using the wet granulation method with 90% ethanol as wetting agent. The characters， moisture， volume difference and disintegration time limit of Jinlei capsule were in line with Chinese Pharmacopoeia. TLC showed the same color spots on the corresponding positions of the reference chromatogram. The linear range of luteolin and kaempferol were 4.4-88.0 μg/mL and 9.6-96.0 μg/mL （all r=0.999 9）. RSD of precision （n=6）， reproducibility （n=6） and stability （18 h， n=7） tests were all lower than 2.5%. The average recoveries were 95.74% and 99.77% （RSD=1.50%， 2.72%， n=6）; the content of them were 2.52， 0.34 mg/g. CONCLUSIONS： The optimal molding technology of Jinlei capsule is stable and feasible; prepared Jinlei capsule in controllable in quality.

KEYWORDS ? Jinlei capsule; Preparation technology; Luteolin; Kaempferol; Quality evaluation; Content determination

膽囊炎是發(fā)生于膽囊的急性或慢性炎癥，急性膽囊炎一般由膽管阻塞或細(xì)菌感染導(dǎo)致，慢性膽囊炎多由情志不暢、飲食不規(guī)律誘發(fā)而致，針對于急、慢性膽囊炎目前臨床上多采用手術(shù)治療并輔以相應(yīng)的護(hù)理手段，但易破壞人體的正常生理結(jié)構(gòu)，造成器官的不可逆損傷[1]。近年來，隨著膽囊炎發(fā)病人數(shù)的日趨增加，研究開發(fā)質(zhì)量可控、安全、有效的治療膽囊炎的制劑已成為臨床的迫切需求。

金蕾復(fù)方由治療“赤巴”“膽熱”的藏藥濕生扁蕾（君藥）和以有“石淋要藥”之稱的金錢草（臣藥）組成，具有清熱、祛濕、利膽的功效，主治肝膽濕熱所致的脅痛、口苦，急性膽管炎、膽囊炎等[2-3]。本課題組前期以不同溶劑提取金蕾復(fù)方藥液干預(yù)膽汁瘀積的小鼠模型，進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)該復(fù)方具有鎮(zhèn)痛、抗炎和利膽的作用[4]。膠囊在腸道中具有容易分散、溶出和吸收的特點(diǎn)，且服用方便、易攜帶和易貯存[5]。因此，筆者基于金蕾復(fù)方優(yōu)化金蕾膠囊內(nèi)容顆粒的成型工藝，參照2015年版《中國藥典》（四部）對制備的金蕾膠囊的性狀、水分、裝量差異、崩解時(shí)限進(jìn)行測定;采用薄層色譜法對金蕾膠囊中濕生扁蕾和金錢草進(jìn)行定性鑒別;采用高效液相色譜（HPLC）法對金蕾膠囊中木犀草素和山柰酚進(jìn)行定量分析，以期為金蕾膠囊的開發(fā)生產(chǎn)及其質(zhì)量控制提供參考。

1 材料

1.1 儀器

1260 HPLC儀（美國安捷倫科技公司）;SB5200D超聲波清洗儀（寧波新芝生物科技股份有限公司）;XPE105分析天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司];DZF- 6020真空干燥箱（上海博遠(yuǎn)實(shí)業(yè)有限公司）;HOC-101A0S恒溫干燥箱（上海恒黔電子科技有限公司）。

1.2 藥品與試劑

濕生扁蕾藥材采自甘肅省漳縣，金錢草購自甘肅省蘭州市黃河中藥材市場，經(jīng)甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)陳垣教授鑒定均為正品;微粉硅膠（西安悅來醫(yī)藥科技有限公司，批號：20170401）;硅膠G板（青島海洋化工有限公司，批號：20170703）;麥芽糊精（山東西王藥業(yè)有限公司，批號：201706167）;木犀草素對照品（中國食品藥品檢定研究所，批號：111520-200504，純度：>98%）;山柰酚對照品（成都克洛瑪生物科技有限公司，批號：CHB170224，純度：≥98%）。

2 方法與結(jié)果

2.1 金蕾膠囊內(nèi)容顆粒成型工藝優(yōu)化

2.1.1 正交試驗(yàn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]，本試驗(yàn)選用麥芽糊精作為稀釋劑。前期預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輔料配比（麥芽糊精∶微粉硅膠）、藥-輔比、黏合劑的種類是影響金蕾膠囊內(nèi)容顆粒成型的主要因素，因此，本試驗(yàn)選擇藥-輔比（A）、輔料配比（B）及乙醇體積分?jǐn)?shù)（C）3個因素，每個因素選取3個水平，參考相關(guān)文獻(xiàn)[7-10]方法，以顆粒成型率、水分、流動性（休止角，°）的綜合評分（綜合評分=顆粒成型率評分×40%+水分評分×30%+流動性評分×30%）為指標(biāo)，設(shè)計(jì)L9（34）正交試驗(yàn)優(yōu)化金蕾膠囊內(nèi)容顆粒的成型工藝。因素與水平見表1，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。

2.1.2 結(jié)果分析 由表2可以看出，各因素的影響效果依次為C>B>A，各因素的水平之間影響效果分別為C3>C2>C1，B2>B1>B3，A1>A2>A3。由表3可知，因素C對綜合評分具有顯著影響，最優(yōu)成型工藝為A1B2C3，即取麥芽糊精與微粉硅膠按10 ∶ 1混合后作為混合輔料，再與處方量的濕生扁蕾、金錢草混合浸膏粉按1 ∶ 0.5混合，加入90%的乙醇制軟材，過60目尼龍篩制成濕顆粒，40 ℃恒溫干燥箱烘干，整粒，裝膠囊，即得，本試驗(yàn)共制得3批金蕾膠囊，批號分別為20180301、20180305、20180309。

2.1.3 驗(yàn)證試驗(yàn) 根據(jù)最優(yōu)處方，平行制備3批金蕾膠囊，測定其顆粒成型率、水分、流動性的綜合評分。結(jié)果，金蕾膠囊的綜合評分為8.52分（RSD=1.47%），表明優(yōu)化的成型工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性好，可用于金蕾膠囊的制備，詳見表4。

2.2 金蕾膠囊的檢查

2.2.1 性狀 取3批（批號：20180301、20180305、20180309）金蕾膠囊，分別傾出內(nèi)容物置于白紙上，觀察顏色，嗅聞氣味，加熱水溶解，嘗其味道。結(jié)果，3批金蕾膠囊內(nèi)容物為顆粒狀略帶粉末，顏色呈棕褐色，氣香，味苦。

2.2.2 水分 取3批（批號：20180301、20180305、20180309）金蕾膠囊，參照2015年版《中國藥典》（四部）通則0832水分測定法第二法（烘干法）[11]測定水分。結(jié)果，3批金蕾膠囊的水分分別為5.91%、5.76%、6.32%，符合“膠囊劑”項(xiàng)下水分≤9.0%的要求。

2.2.3 裝量差異 取3批（批號：20180301、20180305、20180309）金蕾膠囊，參照2015年版《中國藥典》（四部）通則0103膠囊劑項(xiàng)下“裝量差異”檢查法[11]分析裝量差異。結(jié)果，3批金蕾膠囊的裝量差異限度分別為-6.87～ 6.30、-7.25～2.32、-6.66～0.20，符合“膠囊劑”項(xiàng)下裝量差異限度±10%的要求。

2.2.4 崩解時(shí)限 取3批（批號：20180301、20180305、20180309）金蕾膠囊，參照2015年版《中國藥典》（四部）通則0921崩解時(shí)限檢查法[11]測定。結(jié)果，3批金蕾膠囊的崩解時(shí)間分別為6.1、6.6、5.8 min，符合“崩解時(shí)限”項(xiàng)下硬膠囊應(yīng)在30 min內(nèi)全部崩解的要求。

2.3 金蕾膠囊的定性鑒別

濕生扁蕾的主要化學(xué)成分為黃酮類、氨基酸、酚類、還原糖等，經(jīng)甲醇、乙醇等有機(jī)試劑回流提取后，可得到有效成分木犀草素[12]。山柰酚為金錢草中重要的黃酮類成分[13]，因此本試驗(yàn)分別采用木犀草素和山柰酚為對照品進(jìn)行濕生扁蕾和金錢草的薄層色譜鑒別。

2.3.1 濕生扁蕾的薄層色譜鑒別 取3批（批號：20180301、20180305、20180309 ）金蕾膠囊內(nèi)容物各3 g，分別加入100 mL 80%甲醇溶液，加熱回流1 h，濾過;濾液水浴蒸干，80%甲醇復(fù)溶，得供試品溶液。再分別取木犀草素對照品，加80%甲醇制備成質(zhì)量濃度為0.4 ?mg/mL的對照品溶液。取濕生扁蕾對照藥材1 g，依據(jù)上述供試品溶液的制備方法制備對照藥材溶液。取處方比例稱除濕生扁蕾外的其他藥材藥粉，依法制備陰性樣品，再按供試品溶液的制備方法制備陰性對照溶液。參照2015年版《中國藥典》（四部）通則0502進(jìn)行薄層色譜鑒別試驗(yàn)[11]，吸取上述溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（10 ∶ 6 ∶ 1 ∶ 0.7，V/V/V/V）為展開劑，展開，取出，晾干，于紫外光（365 nm）下檢視。結(jié)果，供試品溶液色譜中，在與木犀草素對照品溶液、濕生扁蕾對照藥材溶液色譜的相應(yīng)位置上顯相同的熒光斑點(diǎn)，濕生扁蕾的薄層色譜圖見圖1。

2.3.2 金錢草薄層色譜鑒別 取3批（批號：20180301、20180305、20180309 ）金蕾膠囊內(nèi)容物各3 g，分別加100 mL 80%甲醇溶液，加熱回流1 h，濾過，濾液水浴蒸干，加入10 mL蒸餾水溶解殘?jiān)?0 mL 10%稀鹽酸，水浴加熱1 h，取出，迅速冷卻，分別加入20 mL乙酸乙酯振搖提取2次，合并乙酸乙酯液，加入30 mL蒸餾水洗滌，棄水液，蒸干，加80%甲醇復(fù)溶，得供試品溶液。再取山柰酚對照品適量，加80%甲醇制備成質(zhì)量濃度為0.4 mg/mL的對照品溶液。取金錢草對照藥材1 g，按上述供試品溶液制備方法制備金錢草對照藥材溶液。取按處方比例取除金錢草外的其他藥材藥粉，依法制備陰性樣品，再按供試品溶液制備方法制備陰性對照溶液。參照2015年版《中國藥典》（四部）通則0502進(jìn)行薄層色譜鑒別試驗(yàn)[11]，吸取上述溶液，分別點(diǎn)于同一硅膠G板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（10 ∶ 6 ∶ 1 ∶ 1，V/V/V/V）為展開劑，展開，取出，晾干，于紫外光（365 nm）下檢視。結(jié)果，供試品溶液色譜中，在與山柰酚對照品溶液、金錢草對照藥材溶液色譜的相應(yīng)位置上顯相同的熒光斑點(diǎn)，金錢草的薄層色譜圖見圖2。

2.4 金蕾膠囊中木犀草素和山柰酚的含量測定

2.4.1 色譜條件 （1）木犀草素色譜條件。色譜柱：Agilent SB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：0.10%磷酸水溶液（A）-甲醇（B），梯度洗脫（0～15 min，60%→50%A;15～40 min，50%→30%A;40～50 min，30%A）;流速：1.0 mL/min;檢測波長：270 nm;柱溫：30 ℃;進(jìn)樣量：5 μL。（2）山柰酚色譜條件。色譜柱：Agilent SB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相為0.10%磷酸水溶液（A）-甲醇（B），梯度洗脫（0～10 min，70%→60%A;10～17 min，60%→50%;17～40 min，50%→30%;40～50 min 30%A）;流速：1.0 mL/min;檢測波長;360 nm;柱溫：30 ℃;進(jìn)樣量：5 μL。

2.4.2 對照品溶液的制備 （1）木犀草素對照品溶液：精密稱取木犀草素對照品2.2 mg，置于5 mL量瓶中，甲醇稀釋并定容至刻度，搖勻，得質(zhì)量濃度為0.44 mg/mL的木犀草素對照品溶液。（2）山柰酚對照品溶液：精密稱取山柰酚對照品2.4 mg，置于25 mL量瓶中，甲醇稀釋并定容至刻度，搖勻，得質(zhì)量濃度為96 μg/mL的山柰酚對照品溶液。

2.4.3 供試品溶液制備 取金蕾膠囊內(nèi)容物2.0 g，精密稱定，置于25 mL量瓶中，甲醇稀釋并定容至刻度，稱定質(zhì)量，超聲（頻率：40 kHz ，功率：900 W）處理40 min，放冷，加甲醇補(bǔ)足缺失的質(zhì)量，搖勻，0.25 μm微孔濾膜濾過，即得金蕾膠囊供試品溶液。

2.4.4 系統(tǒng)適用性考察 取“2.4.2”項(xiàng)下對照品溶液和“2.4.3”項(xiàng)下供試品溶液，分別按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果，對照品溶液和供試品溶液的色譜中相鄰各峰間分離度良好，以木犀草素和山柰酚峰計(jì)理論板數(shù)均>4 000，高效液相色譜圖見圖3。

2.4.5 線性關(guān)系與定量限考察 （1）木犀草素。分別精密吸取“2.4.2”項(xiàng)下木犀草素對照品溶液0.1、0.5、1、1.5、2 mL，置于10 mL量瓶中，加甲醇定容，得木犀草素系列對照品溶液。按“2.4.1（1）”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積。以木犀草素峰面積為縱坐標(biāo)（y），對照品溶液質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）進(jìn)行線性回歸，并以信噪比 ? （S/N）為10時(shí)計(jì)算木犀草素定量限，得線性方程為y=20 075.408 8x+7.046 67（r=0.999 9），線性范圍為4.4～ 88.0 μg/mL，定量限為4.4 μg/mL。（2）山柰酚。精密吸取“2.4.2”項(xiàng)下山柰酚對照品溶液0.5、1、2、3、4、5 mL，置于5 mL量瓶中，加甲醇定容，得山柰酚系列對照品溶液。按“2.4.1（2）”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積。以山柰酚峰面積為縱坐標(biāo)（y），對照品溶液質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）進(jìn)行線性回歸，并以信噪比（S/N）為10時(shí)計(jì)算定量限，線性方程為y=1.710 3x+5.688 2（r=0.999 9），線性范圍為9.6～96.0 μg/mL，定量限為9.6 μg/mL。

2.4.6 精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.4.2”項(xiàng)下木犀草素和山柰酚的對照品溶液各10 μL，按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果，木犀草素和山柰酚峰面積的RSD分別為1.3%、0.38%（n=6），表明儀器的精密度良好。

2.4.7 重復(fù)性試驗(yàn) 按“2.4.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，共6份，再按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，木犀草素和山柰酚峰面積的RSD分別為2.5%、1.66%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.4.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.4.3”項(xiàng)下供試品溶液，分別于室溫下放置0、4、8、12、16、18 h后分別按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，木犀草素和山柰酚峰面積的RSD分別為1.7%、0.88%（n=6），表明供試品溶液在室溫條件下放置18 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.4.9 加樣回收試驗(yàn) 取已知木犀草素和山柰酚含量的金蕾膠囊內(nèi)容物 6份，分別加入木犀草素對照品0.24 mg和山柰酚對照品0.34 mg，按“2.4.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并測定含量，計(jì)算回收率。結(jié)果，木犀草素、山柰酚的平均回收率分別為95.74%、99.77%，RSD分別為1.50%、2.72%（n=6）。

2.4.10 樣品含量測定 （1）取3批（批號：20180301、20180305、20180309）金蕾膠囊，每批3粒（每粒約0.90 g），傾出內(nèi)容物，按“2.4.3”項(xiàng)下方法制備樣品溶液，按“2.4.1（1）”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定并計(jì)算含量。結(jié)果，木犀草素的平均含量為2.52 mg/g，RSD為2.31%（n=3）。（2）取3批金蕾膠囊，每批6粒，傾出內(nèi)容物，按“2.4.3”項(xiàng)下制備樣品溶液，按“2.4.1（2）”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定并計(jì)算含量。結(jié)果，山柰酚的平均含量為0.34 mg/g，RSD為2.64%（n=3）。綜上，初步擬定金蕾膠囊每粒含木犀草素不得少于0.67 mg，山柰酚不得少于0.08 mg。

3 討論

金蕾膠囊是金蕾處方藥材經(jīng)醇提、濃縮、干燥后與輔料混合制成顆粒，裝入膠囊殼中所得的硬膠囊。前期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)本復(fù)方浸膏粉流動性較差，故考慮在膏粉中加入一定量的麥芽糊精和微粉硅膠，優(yōu)化后的成型工藝為輔料麥芽糊精與微粉硅膠按10 ∶ 1混合后與藥粉按1 ∶ 0.5混合，再用90%的乙醇濕法制粒。

本試驗(yàn)對金蕾膠囊進(jìn)行了性狀、水分、裝量差異、崩解時(shí)限等的檢查，結(jié)果均符合藥典規(guī)定。采用薄層色譜法定性鑒別了濕生扁蕾和金錢草，并建立了HPLC法測定金蕾膠囊中木犀草素和山柰酚的含量，初步擬定金蕾膠囊每粒含木犀草素不得少于0.67 mg，山柰酚不得少于0.08 mg。

綜上，本研究優(yōu)化了金蕾膠囊內(nèi)容物的成型工藝，制備了金蕾膠囊，并建立了金蕾膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并初步擬定金蕾膠囊木犀草素、山柰酚的含量控制標(biāo)準(zhǔn)，可為金蕾膠囊的制備及質(zhì)量控制提供參考。

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（收稿日期：2019-05-20 修回日期：2019-07-10）

（編輯：唐曉蓮）