盧夢(mèng)情 陳亮江 何思瑜 席曉宇

中圖分類(lèi)號(hào) R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）17-2311-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.02

摘 要 目的：為完善我國(guó)《國(guó)家基本藥物目錄》（NEML）中兒童用藥、建立適合我國(guó)兒童的基本藥物目錄提供參考。方法：比較歸納NEML（2018年版）與《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》（WHO EMLc）的目標(biāo)人群、特殊符號(hào)、收錄類(lèi)別及品種、劑型及規(guī)格的異同，提出相關(guān)建議。結(jié)果與結(jié)論：WHO EMLc明確適用對(duì)象為12歲以下兒童，并詳細(xì)規(guī)定了年齡及體質(zhì)量，NEML則適用于各年齡人群（含兒童）;WHO EMLc含4類(lèi)特殊符號(hào)，分別為“□”（同類(lèi)藥物中有效性與安全性最佳的藥物，與NEML的遴選原則匹配）、“a”（限定使用年齡或體質(zhì)量，NEML中無(wú)）、“*”（特殊用藥用量、專(zhuān)門(mén)強(qiáng)調(diào)的適應(yīng)證以及不推薦使用年齡，并列出了可替代藥品，NEML中無(wú)）、“[c]”（置于某藥或某規(guī)格旁表明僅限兒童使用;置于補(bǔ)充清單旁表明用于兒童時(shí)需經(jīng)專(zhuān)家診斷、監(jiān)測(cè)設(shè)備、醫(yī)療護(hù)理，與NEML的“Δ”類(lèi)似）;我國(guó)NEML收錄藥品包括化學(xué)藥品和生物制品、中成藥、中藥飲片三部分，其中化學(xué)藥品和生物制品共計(jì)26類(lèi)417個(gè)品種，與WHO EMLc相比，NEML無(wú)血液制品、新生兒特殊用藥，就抗微生物藥而言，WHO EMLc有嚴(yán)格的限定和分級(jí)，而由于我國(guó)兒童專(zhuān)用抗微生物藥指南較少，故NEML抗微生物藥在兒科的應(yīng)用限定和分級(jí)仍存在一定難度。2個(gè)目錄重合品種數(shù)為149種，重合率為35.2%;在藥品劑型方面，WHO EMLc的劑型更加豐富和靈活，如包含NEML中未收錄的刻痕片、可壓碎片、肌內(nèi)注射劑，且基本包含適宜兒童服用的口服溶液劑等;在藥品規(guī)格方面，2個(gè)目錄基本考慮了兒童小劑量服用的特殊需求，在一定程度上考慮了劑型和規(guī)格的互補(bǔ)性。筆者建議我國(guó)相關(guān)部門(mén)應(yīng)借鑒WHO EMLc的成熟經(jīng)驗(yàn)，在NEML中新增標(biāo)注符號(hào)、擴(kuò)寬藥物劑型、實(shí)施抗微生物藥分類(lèi)管理，并適時(shí)推出中國(guó)版兒童基本藥物目錄，從而為進(jìn)一步提升我國(guó)兒童基本藥物的可及性、安全性打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞 兒童;國(guó)家基本藥物目錄;世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單;比較

Analysis and Consideration of Pediatric Medication in National Essential Medicine List（2018 Edition）

LU Mengqing，CHEN Liangjiang，HE Siyu，XI Xiaoyu（Research Center of National Drug Policy&Pharmaceutical Industrial Economics， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for improving pediatric medication of National Essential Medicine List （NEML） and establishing Chinese essential medicine list for children. METHODS： NEML （2018 edition） were compared with WHO Essential Medicines List for Children （WHO EMLc） in respects of target population， special symbols， categories and varieties， dosage form and specification. The related suggestions were put forward. RESULTS & CONCLUSIONS： WHO EMLc is specifically used for children under 12 years old， and defines specific age and body mass. NEML is applicable to all age groups （including children）. WHO EMLc includes 4 types of special symbols， i.e. “□” （the drug with the best efficacy and safety in the same kind of drugs， which matches the selection principle of NEML）， “a” （limited age or body weight， not found in NEML）， “*” （special dosage， specially emphasized indications and age not recommended for use， listing substitute drugs， not found in NEML）， “[c]” （placed next to a drug or a specification indicating that they are only used by children; and placed next to a supplementary list indicating that they need expert diagnosis， monitoring facilities， medical care for children， similar to the “Δ” in NEML）. NEML in China includes chemical drugs and biological products， Chinese patent medicines and TCM decoction pieces. Among them， there are 26 categories and 417 types of chemical drugs and biological products. Compared with WHO EMLc， NEML has no blood products and special drugs for newborns. As far as antimicrobial agents are concerned， WHO EMLc has strict limits and classifications. However， due to the lack of guidelines for special antimicrobial agents for children in China， the application of NEML antimicrobial agents in pediatrics is still difficult to define and classify. The number of coincident varieties in the 2 lists was 149， and the coincidence rate was 35.2%. In terms of drug dosage， WHO EMLc’s dosage form are more abundant and flexible， such as scored tablet， compressible fragments， intramuscular injections， and oral solutions suitable for children which are not included in NEML. In terms of drug specifications， 2 lists basically consider about the special needs of children taking small dosage and to some extent take into account the complementarity of dosage forms and specifications. The author suggests that the relevant departments in China should draw lessons from the mature experience of WHO EMLc， add new labeling symbols in NEML， expand drug dosage forms， implement classified management of antimicrobial drugs， and timely launch Chinese Essential Medicines List for Children so as to lay a solid foundation for further improving the accessibility and safety of essential medicines for children in China.

KEYWORDS Children; National Essential Medicine List; WHO Essential Medicine List for Children; Comparison

為保障兒童用藥，世界衛(wèi)生組織（WHO）于2007年制定了第1版《兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》（WHO Essential Medicines List for Children，WHO EMLc）。該清單納入了一些兒童死亡率和發(fā)病率高的疾病的治療藥物，納入清單的藥物可供各國(guó)納入其相關(guān)藥物目錄參考，以減輕全球兒童疾病負(fù)擔(dān)，并為各個(gè)國(guó)家和地區(qū)提供借鑒。此后，每?jī)赡辏琖HO都會(huì)根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)、藥物的有效性、安全性及成本-效益等對(duì)清單進(jìn)行更新，現(xiàn)行版為2017年3月公布的第6版。但我國(guó)迄今沒(méi)有制定中國(guó)版兒童基本藥物目錄。

據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2017年我國(guó)兒童人口數(shù)為2.33億人，占總?cè)丝诘?6.8%[1]。隨著醫(yī)療保障體系的建立和完善，兒童醫(yī)療需求亦不斷高漲，診療人次以每年400萬(wàn)～500萬(wàn)人次遞增，2016年兒科門(mén)急診量的年診療人次4.71億，占全國(guó)門(mén)急診總量的9.84%[2]。然而，2012年版《國(guó)家基本藥物目錄》（National Essential Medicine List，NEML）中的兒童用藥已無(wú)法滿(mǎn)足兒科臨床用藥的醫(yī)療需求[3-4]。鑒于此，國(guó)家相關(guān)部門(mén)于2018年發(fā)布了修訂版NEML目錄，并重點(diǎn)修訂了兒童用藥類(lèi)別、品種、劑型、規(guī)格。因此，本文旨在通過(guò)對(duì)比我國(guó)NEML目錄中兒童用藥與WHO EMLc藥物的異同，找出我國(guó)目前NEML目錄中兒童用藥方面的欠缺與不足，同時(shí)介紹WHO針對(duì)兒童用藥的相關(guān)要求，為完善我國(guó)NEML目錄中兒童用藥以及建立適合我國(guó)兒童的基本藥物目錄提供參考。

1 資料來(lái)源與方法

1.1 資料來(lái)源

（1）2018年版NEML[5];（2）2017年版WHO EMLc[6];（3）2013年版《中國(guó)國(guó)家處方集：化學(xué)藥品與生物制品卷兒童版》（Chinese National Formulary：Chemicals and Biological Products for Children，CNFc）;（4）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng);（5）NEML中藥品的說(shuō)明書(shū)。在比較時(shí)均采用本文成稿時(shí)可獲取到的最新版本。

1.2 方法

采用描述性分析方法，比較NEML和WHO EMLc的目標(biāo)人群、標(biāo)注符號(hào)、收錄類(lèi)別及品種、劑型及規(guī)格的異同。同時(shí)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，找出NEML目錄中兒童用藥的欠缺與不足。因WHO EMLc只有化學(xué)藥，本研究?jī)H比較2個(gè)目錄化學(xué)藥部分的異同，未分析中成藥和中藥飲片部分。

2 結(jié)果與分析

2.1 目標(biāo)人群

WHO EMLc明確適用對(duì)象為12歲以下兒童，并規(guī)定了兒童使用年齡及體質(zhì)量。然而，NEML中的藥物適用于各年齡人群（含兒童），但未解釋其對(duì)應(yīng)年齡和體質(zhì)量。WHO EMLc共收錄有使用年齡及體質(zhì)量限制的藥物24種（2種為聯(lián)合用藥），其中8種收錄于NEML。以2個(gè)藥物為例，由于多西環(huán)素易導(dǎo)致8歲以下兒童形成永久性牙齒變色黃染，磺胺嘧啶銀會(huì)增加2個(gè)月以下嬰兒核黃疸發(fā)生的危險(xiǎn)性，因此，WHO EMLc規(guī)定多西環(huán)素年齡限制為8歲以上兒童，磺胺嘧啶銀年齡限制為2個(gè)月以上兒童，而NEML中則無(wú)相關(guān)規(guī)定。

鑒于處于不同生長(zhǎng)發(fā)育階段兒童用藥特點(diǎn)不同，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄與成人差別較大，因此科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)丶?xì)化兒童用藥的使用年齡及體質(zhì)量不容忽視。鑒于此，2013年CNFc出版發(fā)行，為NEML中適于兒童使用的藥品提供臨床應(yīng)用依據(jù)。通過(guò)對(duì)比WHO EMLc與CNFc中收錄于NEML中的8種藥物的使用年齡限制發(fā)現(xiàn)，WHO EMLc對(duì)兒童藥物的使用更加謹(jǐn)慎，而CNFc對(duì)NEML中使用藥物適宜兒童的年齡及體質(zhì)量限制略顯寬松。如嬰幼兒對(duì)阿托品的毒性反應(yīng)極其敏感，因此，WHO規(guī)定>3個(gè)月的兒童方可使用阿托品，而CNFc未限制阿托品的使用者年齡。WHO EMLc與CNFc共同收錄的有患者年齡使用限制的8種藥物見(jiàn)表1。

綜上所述，盡管NEML未限制藥物對(duì)應(yīng)兒童使用年齡，CNFc對(duì)該點(diǎn)不足進(jìn)行了補(bǔ)充說(shuō)明，但較WHO EMLc的規(guī)定，CNFc仍有改進(jìn)的空間。2013年版CNFc收錄的藥品亦收錄于《國(guó)家基本藥物目錄（基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備使用部分）（2009年版）》和《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工商保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)目錄（2009年版）》中。自2013年起經(jīng)歷數(shù)年，NEML和醫(yī)保目錄不斷擴(kuò)充藥品品種，我國(guó)CNFc急需進(jìn)行更新修訂，而完善我國(guó)NEML的兒童用藥或制定中國(guó)版兒童基本藥物目錄是更新修訂的基礎(chǔ)條件，可見(jiàn)，NEML的修訂或適時(shí)推出中國(guó)版兒童基本藥物目錄迫在眉睫。

2.2 標(biāo)注符號(hào)

WHO EMLc采用四類(lèi)特殊標(biāo)注符號(hào)：（1）“□”是指具有相似作用的同一類(lèi)藥物中，該標(biāo)注藥物為典范藥物（具有最佳證據(jù)顯示有效性和安全性），如布比卡因?yàn)榫植柯樽硭幹械牡浞端幬?。盡管NEML未使用相似的符號(hào)，但我國(guó)遴選基本藥物目錄時(shí)遵循了“防治必需、安全有效、價(jià)格合理、使用方便、中西藥并重、基本保障、臨床首選和基層能夠配備”的原則。在一定程度上，NEML內(nèi)藥物亦是典范藥物。（2）藥品名稱(chēng)后綴的“a”，表明限定該藥的使用年齡或體質(zhì)量，如氟西汀僅用于>8個(gè)月的兒童使用;再如二氯尼特僅用于體質(zhì)量>25 kg的兒童使用。（3）“*”詮釋了該藥的特殊用藥用量、專(zhuān)門(mén)強(qiáng)調(diào)的適應(yīng)證以及不推薦使用的年齡，并列出了該藥的替代藥物，如異丙酚中的“*”標(biāo)注指出硫噴妥鈉可作為其替代品。不同的是，NEML出現(xiàn)的符號(hào)“*”則表示不同劑型的同一主要化學(xué)成分或處方重復(fù)。（4）“[c]”置于某藥或其規(guī)格旁則表示該藥或該規(guī)格僅限兒童使用，如20 mg的硫酸鋅固體口服劑標(biāo)注的[c];置于補(bǔ)充清單某藥旁則表明該藥應(yīng)用于兒童時(shí)需經(jīng)專(zhuān)家診斷、監(jiān)測(cè)設(shè)備、醫(yī)療護(hù)理，以及需要經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師診治，如甲潑尼龍。NEML備注欄內(nèi)標(biāo)注的“Δ”與“[c]”后者含義異曲同工，是指藥物應(yīng)在具備相應(yīng)處方資格的醫(yī)師或?qū)？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用，如NEML將咖啡因、牛肺表面活性劑、培門(mén)冬酶3種兒科專(zhuān)科性強(qiáng)且使用風(fēng)險(xiǎn)高的藥物標(biāo)注了“Δ”。

總體而言，WHO EMLc和NEML使用的標(biāo)注符號(hào)雖存在差異，但均側(cè)重于傳達(dá)藥物的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性信息。WHO EMLc的標(biāo)注符號(hào)對(duì)兒童用藥的臨床使用限制劃分明確、表述清晰，而我國(guó)NEML標(biāo)注符號(hào)則較為粗略，對(duì)兒童用藥臨床指導(dǎo)性較弱。

2.3 收錄類(lèi)別及品種

2.3.1 藥品類(lèi)別 ①整體類(lèi)別。我國(guó)NEML收錄的藥品包括化學(xué)藥品和生物制品、中成藥、中藥飲片三部分。其中，化學(xué)藥品和生物制品主要依據(jù)臨床藥理學(xué)分類(lèi)，共26類(lèi)417種品種。WHO EMLc主要依據(jù)解剖-治療-化學(xué)代碼（ATC）分類(lèi)法分類(lèi)，共28類(lèi)466種品種。值得注意的是，因2個(gè)目錄的分類(lèi)依據(jù)不同，故本研究將2個(gè)目錄中的相同藥品類(lèi)別進(jìn)行統(tǒng)一歸納匯總，如WHO EMLc中抗過(guò)敏藥物、免疫制劑分別與NEML中抗變態(tài)反應(yīng)藥物、生物制劑屬于同一類(lèi)別;再如WHO EMLc中抗感染藥物與NEML中的抗微生物藥和抗寄生蟲(chóng)病藥屬于同一類(lèi)別;WHO EMLc的腹膜透析藥屬于NEML中泌尿系統(tǒng)用藥;WHO EMLc的抗驚厥藥和抗癲癇藥屬于NEML中神經(jīng)系統(tǒng)用藥;WHO EMLc中的抗偏頭痛藥與NEML中的鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗風(fēng)濕、抗痛風(fēng)藥及心血管系統(tǒng)用藥類(lèi)似;WHO EMLc中的關(guān)節(jié)病用藥與NEML中的鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗風(fēng)濕、抗痛風(fēng)藥類(lèi)似。NEML與WHO EMLc藥品類(lèi)別的比較見(jiàn)表2。

比較發(fā)現(xiàn)，NEML與WHO EMLc共有23個(gè)分類(lèi)重合，NEML基本覆蓋了兒童常用藥類(lèi)別，但未包含WHO EMLc中的血液制品及新生兒特殊用藥。在血液制品中，WHO EMLc包含血和血液成分、狂犬病免疫球蛋白、抗破傷風(fēng)免疫球蛋白、正常免疫球蛋白、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、右旋糖酐70等，這些藥物在我國(guó)目錄中是缺失的。在新生兒特殊用藥中，前列腺素E臨床用于治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）[7]，但也尚未被NEML收錄，不能很好地保證我國(guó)新生兒用藥可及性。此外，NEML劃分了兒科用藥這一類(lèi)專(zhuān)門(mén)供兒童使用的藥物，其中牛肺表面活性劑僅適用于新生兒呼吸窘迫綜合征;呼吸系統(tǒng)用藥中的氨茶堿可用作新生兒呼吸暫停的藥物治療。

綜上所述，NEML與WHO EMLc覆蓋了各個(gè)類(lèi)別的藥物，但存在一定差異。尤其在新生兒用藥類(lèi)別上，NEML新生兒用藥零散分布于其他類(lèi)別中，而WHO EMLc將其匯聚于一類(lèi)，強(qiáng)調(diào)新生兒作為兒童的特殊年齡階段，并清晰明確指出新生兒臨床用藥方法。建議在NEML修訂中，將新生兒作為兒科用藥類(lèi)別下的二級(jí)分類(lèi)。

②抗微生物藥。為保證長(zhǎng)期、持續(xù)使用安全、有效的藥物和預(yù)防感染性疾病，WHO建議對(duì)抗微生物藥（NEML）/抗菌藥物（WHO EMLc）進(jìn)行限定和分級(jí)，更加清晰嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙⒖刮⑸锼幏譃榭捎妙?lèi)（Access）、慎用類(lèi)（Watch）、備用類(lèi)（Reserve），并指出了每個(gè)類(lèi)別的使用條件?？捎妙?lèi)為首選治療感染的藥物，如阿莫西林可廣泛用于治療肺炎;慎用類(lèi)為治療少數(shù)感染的一級(jí)或二級(jí)藥物，如在治療膀胱炎和上呼吸道感染時(shí)，應(yīng)減少環(huán)丙沙星的使用，以延緩和防止細(xì)菌耐藥性的進(jìn)一步發(fā)展;備用類(lèi)為治療感染時(shí)最后選擇的藥物，如頭孢唑林應(yīng)僅用于所有抗微生物藥治療替代方案都失敗時(shí)，例如因多重耐藥細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重、危及生命的感染。

較之于WHO EMLc有著嚴(yán)格的抗微生物藥分類(lèi)管理，NEML雖標(biāo)明目錄中抗微生物藥應(yīng)按照抗微生物藥臨床應(yīng)用管理相關(guān)規(guī)定執(zhí)行（分為非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)與特殊使用級(jí)），但兒童專(zhuān)用抗微生物藥指南仍較少，僅有如《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范》，因此在推進(jìn)NEML抗微生物藥在兒科中的臨床應(yīng)用仍存在一定難度。并且兒童抗微生物藥物的不合理使用不僅會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生，并且會(huì)影響到體內(nèi)的微生態(tài)，甚至引發(fā)過(guò)敏性疾病，如嬰幼兒期使用抗生素可明顯增加兒童哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，且兩者呈明顯正相關(guān)[8-9]?？梢?jiàn)，提高抗微生物藥科學(xué)管理水平，遏制細(xì)菌耐藥帶來(lái)的挑戰(zhàn)至關(guān)重要。

綜上所述，相較于NEML，WHO EMLc的抗微生物藥分類(lèi)更加精細(xì)化，對(duì)基本藥物遴選的科學(xué)性更強(qiáng)，循證性思想更清晰，可對(duì)我國(guó)NEML的進(jìn)一步完善起到示范作用。

2.3.2 品種數(shù)目 NEML與WHO EMLc共有藥品類(lèi)別下藥品品種數(shù)的比較見(jiàn)表3。

表3顯示了 NEML與WHO EMLc共有藥品品種數(shù)的情況，2個(gè)目錄重合品種數(shù)為149種，重合率為35.2%，其中僅有3類(lèi)重合率在70%以上，分別是抗微生物藥，抗寄生蟲(chóng)病藥，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡藥?？梢?jiàn)，WHO EMLc各個(gè)作用類(lèi)別藥物比例與我國(guó)實(shí)際用藥情況并不相符。WHO制定EMLc時(shí)更多綜合考慮全球兒童基本醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)需求，不完全符合我國(guó)兒童疾病譜。如2018年，WHO報(bào)道全球5歲以下兒童死亡的主要原因是早產(chǎn)并發(fā)癥、肺炎、出生窒息、腹瀉和瘧疾[10]，而我國(guó)2009-2015年5歲以下兒童致死原因主要為早產(chǎn)并發(fā)癥、出生窒息、先天性異常、事故和肺炎[11]。另外，在具體藥物上，WHO EMLc收入了慶大霉素，而其在我國(guó)的使用仍存在爭(zhēng)議[12];NEML納入了紅霉素，而WHO EMLc已將其剔除。再如因我國(guó)于2008年已消除了絲蟲(chóng)病，NEML未納入抗絲蟲(chóng)病藥，WHO EMLc則納入了該類(lèi)藥。

通過(guò)2個(gè)目錄藥品品種數(shù)的對(duì)比，不難發(fā)現(xiàn)WHO EMLc并不完全適合我國(guó)，直接借鑒存在安全隱患。本研究認(rèn)為，無(wú)論是修訂基本藥物目錄還是制定中國(guó)版兒童基本藥物目錄，都應(yīng)考慮我國(guó)疾病譜及兒童用藥的循證證據(jù)。

2.4 收錄劑型及規(guī)格

2.4.1 藥品劑型 雖然2018年版NEML細(xì)化了藥物劑型，納入了更多的分散片、咀嚼片、口腔崩解片等，但整體而言，NEML劑型不如WHO EMLc豐富和靈活，具體體現(xiàn)在以下三方面：①WHO EMLc包含獨(dú)有的適宜兒童使用的劑型，如刻痕片、可壓碎片、含化片、透皮貼劑等，NEML并未收錄。②WHO EMLc的藥物劑型更加細(xì)化。以注射劑型為例，WHO EMLc將其分為注射液、注射用無(wú)菌粉末、靜脈注射劑、肌內(nèi)注射劑、皮下注射劑等多種劑型，NEML僅將其分為注射液、注射用無(wú)菌粉末（含凍干粉針劑）2種劑型。③針對(duì)同一藥物的具體劑型，WHO EMLc基本都有口服溶液劑，而NEML的口服液、混懸劑、口服粉劑卻較為少見(jiàn)。以10種抗微生物藥為例，WHO EMLc更傾向選擇口服液、混懸液、口服粉劑、固體口服劑等口服溶液劑，NEML則以片劑和膠囊劑為主，后者不利于提高兒童用藥的依從性。NEML與WHO EMLc典型抗微生物藥劑型的比較見(jiàn)表4。

2.4.2 藥品規(guī)格 在藥品規(guī)格的設(shè)置方面，兩份目錄存在兩點(diǎn)相似之處。①2個(gè)目錄基本考慮到了兒童小劑量服用的特殊需求，均收錄了小規(guī)格藥物，并且NEML中藥物規(guī)格相對(duì)更小。如2018年版NEML新增了0.075 g的克林霉素小劑量分散片，其規(guī)格為WHO EMLc的一半，更加貼近兒童臨床實(shí)際需要。②2個(gè)目錄均在一定程度上考慮了劑型和規(guī)格的互補(bǔ)性。如螺內(nèi)酯，目前我國(guó)有12、20 mg規(guī)格的片劑，但新生兒需要的劑量?jī)H為1～2 mg/kg[13]，如果藥師將螺內(nèi)酯片碾碎或掰開(kāi)使用，可能致使給藥劑量難以精確掌握，帶來(lái)安全隱患。WHO EMLc雖然沒(méi)有納入螺內(nèi)酯片的較小規(guī)格，但通過(guò)補(bǔ)充口服液，以便于兒童臨床分劑量使用。NEML收錄對(duì)乙酰氨基酚的口服溶液劑、干混懸劑、混懸液亦是同理。以克林霉素、螺內(nèi)酯、對(duì)乙酰氨基酚為例，NEML與WHO EMLc中規(guī)格的比較見(jiàn)表5。

2.5 藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)目

對(duì)NEML目錄中藥品的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)目進(jìn)行分析。因兒童用藥的規(guī)格小，藥品生產(chǎn)過(guò)程中含量均勻性和準(zhǔn)確性要求較高、工藝相對(duì)復(fù)雜，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高，生產(chǎn)兒童小規(guī)格藥品企業(yè)數(shù)偏少。因此，本研究以?xún)和瘜?zhuān)用藥（NEML）/兒童專(zhuān)用規(guī)格（WHO EMLc）為例，對(duì)其藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)目進(jìn)行分析。WHO EMLc中芐星青霉素、硫酸鋅、潑尼松龍3種藥物含有僅限兒童使用的規(guī)格。在我國(guó)有數(shù)十家藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)硫酸鋅，而WHO EMLc規(guī)定的芐星青霉素和潑尼松龍并未有企業(yè)生產(chǎn)。NEML中4種化學(xué)藥品與生物制品的兒童專(zhuān)用藥入選規(guī)格為6種，4種為獨(dú)家產(chǎn)品，另外2種分別有2家和3家企業(yè)生產(chǎn)，6種兒童專(zhuān)用藥的平均生產(chǎn)企業(yè)數(shù)僅為1.5家。NEML與WHO EMLc的兒童專(zhuān)用藥的劑型、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)數(shù)見(jiàn)表6。

由此可知，WHO EMLc推薦的部分兒童專(zhuān)用規(guī)格在我國(guó)并未生產(chǎn)，NEML中兒童專(zhuān)用藥的獨(dú)家品種比例大，這在一定程度上體現(xiàn)了我國(guó)兒童專(zhuān)用藥品種少、規(guī)格少，直接原因在于企業(yè)在兒童藥物上獲取的利潤(rùn)低。這不利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的采購(gòu)，可能致使兒童用藥可及性降低。結(jié)合2個(gè)目錄藥物的劑型、規(guī)格分析，本研究認(rèn)為，有傾向性和有針對(duì)性地增加NEML中兒童品種和規(guī)格，同時(shí)鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)適宜兒童的藥物劑型是解決該問(wèn)題的重要途徑。

3 討論

雖然NEML與WHO EMLc在制定時(shí)所參考的疾病譜、藥物遴選原則、管理制度等諸多方面均存在較大差異，且該差異有一定的合理性，也符合現(xiàn)實(shí)情況，但同時(shí)也要看到，WHO EMLc在藥物臨床應(yīng)用方面存在明顯的優(yōu)勢(shì)，對(duì)提升兒童基本用藥可及性、體現(xiàn)兒童用藥特點(diǎn)提供了良好助力。因此，我國(guó)相關(guān)部門(mén)應(yīng)借鑒WHO EMLc的成熟經(jīng)驗(yàn)，在NEML中新增標(biāo)注符號(hào)、擴(kuò)寬藥物劑型、實(shí)施抗微生物藥分類(lèi)管理，并適時(shí)推出中國(guó)版兒童基本藥物目錄，從而為進(jìn)一步提升我國(guó)兒童基本藥物的可及性、安全性打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

3.1 新增標(biāo)注符號(hào)，保證兒童用藥使用準(zhǔn)確

WHO EMLc在藥品名稱(chēng)前綴或后綴使用標(biāo)注符號(hào)對(duì)兒童用藥臨床應(yīng)用進(jìn)行限制，包括典范藥、替代藥、專(zhuān)用藥或?qū)Ｓ脛┬?、使用年齡及體質(zhì)量等信息，這對(duì)臨床合理使用兒童用藥具有指導(dǎo)意義。NEML可借鑒WHO EMLc的標(biāo)注原則，依據(jù)臨床循證證據(jù)，對(duì)有年齡、體質(zhì)量等限制使用的藥物分別使用特殊符號(hào)加以強(qiáng)調(diào)，防止不同年齡兒童用藥混亂，減少相同年齡兒童體質(zhì)量差異帶來(lái)的用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高兒童用藥安全性;也可對(duì)臨床安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性突出的藥物使用特殊符號(hào)加以強(qiáng)調(diào)，促進(jìn)醫(yī)師臨床合理使用兒童用藥。

3.2 拓寬藥物劑型，提升兒童用藥可獲得性

與WHO EMLc相比，我國(guó)NEML納入的適合兒童使用的劑型相對(duì)缺乏。同時(shí)，兒童藥品規(guī)格的缺失，往往造成兒童用藥出現(xiàn)“半粒、半片”的現(xiàn)象，不僅劑量難以把握，而且可能會(huì)破壞原有劑型的釋藥方式，導(dǎo)致潛在風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生[14]。為解決此類(lèi)問(wèn)題，WHO EMLc中大部分藥物均有口服溶液劑，可準(zhǔn)確定量，且有助于提高用藥依從性。這提示我國(guó)可對(duì)比WHO EMLc中已有的小規(guī)格制劑和口服溶液劑，補(bǔ)充適合兒童使用的口服溶液劑，并納入更多的小劑量、小規(guī)格制劑，以充分滿(mǎn)足兒童這一特殊群體的基本用藥需求。

3.3 實(shí)施抗微生物藥分級(jí)管理，避免兒童抗微生物藥的濫用

抗微生物藥是廣泛應(yīng)用臨床的治療各種感染性疾病的重要藥物，但隨著抗微生物藥的廣泛使用，耐藥性問(wèn)題也隨之而來(lái)，而且越來(lái)越嚴(yán)重[15]。因而兒童抗微生物藥臨床使用的首要任務(wù)是規(guī)范和合理地使用抗微生物藥，使得現(xiàn)有抗微生物藥能夠保持較好的治療效果。WHO EMLc將抗微生物藥分為可用類(lèi)、慎用類(lèi)、備用類(lèi)，反觀我國(guó)NEML，僅關(guān)注了抗微生物藥臨床使用合理性，較少?gòu)哪退幖?xì)菌的視角實(shí)施抗微生物藥管理。故而，在未來(lái)完善基本藥物目錄的過(guò)程中，我國(guó)可按照易濫用程度實(shí)施兒童抗微生物藥分類(lèi)管理，并對(duì)各類(lèi)別藥物的使用提出相應(yīng)建議，以確保針對(duì)感染性疾病使用正確的抗微生物藥，從而增強(qiáng)療效、減少耐藥細(xì)菌的發(fā)展，并保護(hù)其他藥物耐藥時(shí)最后治療藥物的有效性，以確保最佳利用抗微生物藥來(lái)抵制細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。

3.4 適時(shí)把握時(shí)機(jī)，推出兒童基本藥物目錄

WHO自2007年開(kāi)始針對(duì)兒童制定EMLc，共先后頒布了6版目錄，這標(biāo)志著WHO持續(xù)關(guān)注兒童這一特殊群體的基本用藥及安全用藥。在我國(guó)兒童用藥問(wèn)題依舊嚴(yán)峻的情形下，2017年醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)0～14歲兒童不良反應(yīng)報(bào)告12.9萬(wàn)份，占不良反應(yīng)報(bào)告總數(shù)的10.5%[16]，而我國(guó)迄今尚未推出中國(guó)版兒童基本藥物目錄。因此，在修訂完善基本藥物目錄過(guò)程中，我國(guó)應(yīng)參考WHO EMLc的制定標(biāo)準(zhǔn)和方法，遵循我國(guó)兒童疾病譜和用藥特點(diǎn)，充分考慮基本國(guó)情和保障能力，適時(shí)推出中國(guó)版兒童用藥基本目錄，以完善我國(guó)國(guó)家基本藥物制度，從而保障兒童用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)、方便。

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（收稿日期：2019-06-01 修回日期：2019-07-09）

（編輯：劉明偉）