孫婷 姜建國 張菁 張西如 徐艷梅 王柳

中圖分類號 R927.1;979.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）17-2332-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.06

摘 要 目的：考察國內(nèi)環(huán)孢素軟膠囊仿制藥與參比制劑（原研藥）在6種溶出介質(zhì)中體外溶出曲線的相似性。方法：采用槳法進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，以含2%十二烷基硫酸鈉（SDS）的pH 1.2鹽酸溶液、含2%SDS的水溶液、含2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的pH 5.5 醋酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液和含2%SDS的模擬胃液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min;采用高效液相色譜法測定環(huán)孢素的含量，色譜柱為Agilent Eclipse XDB-C18，流動相為乙腈-水-磷酸溶液（73 ∶ 27 ∶ 0.25，V/V/V），流速為1.0 mL/min，檢測波長為226 nm，柱溫為60 ℃，進(jìn)樣量為20 μL;通過繪制6種介質(zhì)下的溶出曲線，并采用相似因子（f2）法考察國內(nèi)3廠家樣品（共5批）與1批原研藥的相似性。結(jié)果：環(huán)孢素檢測質(zhì)量濃度線性范圍為5～250 μg/mL（r=0.999 6～0.999 9）;方法學(xué)考察中精密度、穩(wěn)定性（12 h）、重復(fù)性試驗(yàn)的 RSD均<2.0%（n=6或7），回收率為98.4%～99.7%（RSD均小于2.0%，n=9）;在含2% SDS的pH 1.2鹽酸溶液以及含2%SDS的模擬胃液這2種介質(zhì)中，6批樣品15 min的累積溶出量均達(dá)到85%;5批仿制藥與原研藥溶出曲線的 f2在含2%SDS的水溶液中分別為75、45、57、42、83，在含2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液中分別為44、76、38、32、76，在含2%SDS的pH 5.5 醋酸鹽緩沖溶液中分別為76、47、49、40、79，在含2%SDS的pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液中分別為52、49、55、48、80。結(jié)論：3個國內(nèi)廠家5批環(huán)孢素軟膠囊仿制制劑與原研藥在體外溶出曲線相似性方面比較顯示有差異。

關(guān)鍵詞 環(huán)孢素軟膠囊;相似性;體外溶出;仿制藥;原研藥

Study on Dissolution in vitro of Cyclosporine Soft Capsules from 3 Domestic Manufacturers

SUN Ting1，JIANG Jianguo1，ZHANG Jing2，ZHANG Xiru3，XU Yanmei4，WANG Liu1（1.Dept. of Quality Consistency Evaluation，Hebei Institute for Drug Control， Shijiazhuang 050011， China;2.Dept. of Director of Quality Management， Hebei Institute for Drug Control， Shijiazhuang 050011， China;3.Dept. of Cosmetics，Hebei Institute for Drug Control， Shijiazhuang 050011， China;4.Dept. of Chemical，Hebei Institute for Drug Control， Shijiazhuang 050011， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To investigate the similarity of in vitro dissolution curve between the generic drugs and the reference preparation （original drugs） of the domestic Cyclosporine soft capsules in 6 dissolution mediums. METHODS： The dissolution test was performed with paddle method. 2% SDS water solution， 2% SDS pH 1.2 hydrochloric acid solution， 2% SDS water solution， 2% SDS pH 4.5 acetate buffer solution， 2% SDS pH 5.5 acetate buffer solution， 2% SDS pH 6.8 phosphate buffer solution and 2% SDS simulated gastric fluid were used as the dissolution medium， and the rotation speed was 50 r /min. HPLC method was used. The determination was performed on Agilent Eclipse XDB-C18 column with mobile phase consisted of acetonitrile phosphate solution （73 ∶ 27 ∶ 0.25，V/V/V），the flow rate was 1.0 mL/min. The detection wavelength was set at 226 nm， the column temperature was 60 ℃， and sample size was 20 μL. The dissolution curves in 6 medium were drawn and the similarity factor （f2） was used to investigate the similarity between the samples from 3 domestic manufacturers （5 batches） and a batch of original drugs. RESULTS： The linear range of cyclosporine was 5-250 μg/mL （r=0.999 6-0.999 9）; RSDs of precision， stability （12 h） and reproducibility tests were lower than 2.0% （n=6 or 7）; the recoveries were 98.4%-99.7% （RSD<2.0%， n=9）. The cumulative dissolution of 6 batches of samples within 15 min reached 85% in 2% SDS pH 1.2 hydrochloric acid solution and 2% SDS simulated gastric juice. f2 of the dissolution curve of 5 batches of generic and original drugs of Cyclosporine soft capsules were 75， 45， 57， 42， 83 in 2% SDS water solution and 44， 76， 38， 32， 76 in 2% SDS pH 4.5 acetate buffer solution 76， 47， 49， 40， 79 in 2% SDS pH 5.5 acetate buffer solution and 52， 49， 55， 48， 80 in 2% SDS pH 6.8 phosphate buffer solution， respectively. CONCLUSIONS： There have differences in the similarity of the dissolution curve between the domestic generic and the original drugs of 5 batches of Cyclosporin soft capsule from 3 domestic manufacturers.

KEYWORDS ? Cyclosporine soft capsules; Similarity; Dissolution in vitro; Generic drugs; Original drugs

環(huán)孢素（Cyclosporine）也稱為環(huán)孢菌素或環(huán)孢素A，為第三代高效免疫抑制劑，用于預(yù)防和治療同種異體器官移植后的排斥反應(yīng)等疾病[1]，臨床常用劑型為軟膠囊。環(huán)孢素軟膠囊的主要成分為環(huán)孢素A，其是1971年由瑞士Sandoz公司從真菌分離提取出來的一種天然的親脂性環(huán)形11肽。環(huán)孢素軟膠囊的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-（X-144）-2004Z。在該標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置溶出度檢查項(xiàng)。環(huán)孢素屬于生物藥劑學(xué)處置分類系統(tǒng)（BDDCS）分類中的Ⅱ類藥物，即低溶解度-高通透性藥物[1]。環(huán)孢素軟膠囊也是微乳化制劑，對這類制劑，其內(nèi)容物和囊皮均可能影響藥物的溶出行為。在多種pH 溶出介質(zhì)中測定溶出曲線是藥物審評機(jī)構(gòu)評價口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段[2-3]，因此，考察該品種不同廠家的樣品在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線很有必要。目前，國內(nèi)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作正在進(jìn)行中，而環(huán)孢素軟膠囊屬于國家公布的國家基本藥物目錄（2012年版）中（2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的）化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑進(jìn)行一致性評價的品種，并且在公布的第一批參比制劑目錄里顯示環(huán)孢素軟膠囊的參比制劑為諾華公司的原研產(chǎn)品。因此，本研究不但要考察不同溶出介質(zhì)中不同廠家的仿制制劑與參比制劑溶出曲線的相似性，還將篩選出最能體現(xiàn)不同廠家產(chǎn)品質(zhì)量的溶出介質(zhì)，為該品種仿制藥的質(zhì)量與療效一致性評價工作提供相關(guān)的技術(shù)支持，為該品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高提供技術(shù)參考。

1 材料

1.1 儀器

Waters液相色譜儀（美國 Waters公司）;Agilent1260高效液相色譜儀（美國Agilent公司）;戴安U-3000液相色譜儀（美國熱電公司）;盧根UDT-812 智能溶出度試驗(yàn)儀（美國盧根公司）;EDT-14Lx智能試驗(yàn)溶出儀（上海儀真分析儀器有限公司）;PB-10 酸度計、XS205電子分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司）;FAVD-25真空脫氣儀（上海富科思分析儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

環(huán)孢素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：130495-201303，純度：98.4%）;環(huán)孢素軟膠囊樣品（A廠家為參比制劑廠家，批號：AP19，規(guī)格：50 mg;B、C、D廠家均為仿制制劑廠家，B廠家樣品批號：B0501、B0502、B0503，C、D廠家批號分別為：C0601、D0603，規(guī)格均為：50 mg）;十二烷基硫酸鈉（SDS，美國Fisher Scientific公司，批號：P03897）;鹽酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉、氯化鈉（批號分別為：20180102、20150112、20170822、20170323、20160720，均為分析純）、胃蛋白酶（批號：20180308，酶活力：≥1 200 U/g）均來源于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 溶出介質(zhì)的選擇 查詢相關(guān)文獻(xiàn)[4]，得知環(huán)孢素在甲醇、乙醇或乙腈中極易溶解，在乙酸乙酯中易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在水中幾乎不溶，結(jié)合本品種在不同pH值介質(zhì)中溶解度的變化特性及參考《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]，選擇含2%SDS的pH 1.2鹽酸溶液、含2%SDS的水溶液、含2%SDS的pH 4.5 醋酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的pH 5.5 醋酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的pH 6.8 磷酸鹽緩沖溶液和含2%SDS的模擬胃液作為溶出介質(zhì)。

2.1.2 6種溶出介質(zhì)的制備 （1）含2%SDS的pH 1.2鹽酸溶液：量取鹽酸7.65 mL，至1 000 mL水中，用鹽酸調(diào)pH至1.2，加入SDS 20 g，混勻即得;（2）含2%SDS的水溶液：量取水1 000 mL，加入SDS 20 g，混勻即得;（3）含2%SDS的pH 4.5 醋酸鹽緩沖溶液：稱取醋酸鈉2.99 g，至1 000 mL水中溶解，加2 mol/L醋酸溶液14.0 mL，用醋酸或氫氧化鈉調(diào)整pH 為4.5±0.05，再加入SDS 20 g，混勻即得;（4）含2%SDS的pH 5.5 醋酸鹽緩沖溶液：稱取醋酸鈉5.98 g，至1 000 mL水中溶解，加2 mol/L醋酸溶液3.0 mL，用醋酸或氫氧化鈉調(diào)整pH為5.5±0.05，再加入SDS 20 g，混勻即得;（5）含2%SDS的pH 6.8 磷酸鹽緩沖溶液：取0.2 mol/L磷酸二氫鉀溶液250 mL與0.2 mol/L氫氧化鈉溶液112.0 mL混合，加水稀釋至1 000 mL，再加入SDS 20 g，混勻即得;（6）含2%SDS的模擬胃液：取胃蛋白酶3.2 g、氯化鈉2.0 g、濃鹽酸7.0 mL、SDS 20 g，加水稀釋至1 000 mL，混勻即得。上述6種溶出介質(zhì)均采用脫氣裝置經(jīng)40 ℃脫氣40 min后立即使用。

2.1.3 供試品溶液的制備 取本品，分別以上述6種介質(zhì)900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依槳法操作。經(jīng)10、15、20、30、45、60、90 min時，取溶出液 10 mL（每次取液均補(bǔ)充相同溫度的溶出介質(zhì) 10 mL），用 0.45 μm 微孔濾膜過濾后，即得。

2.1.4 對照品溶液的制備 精密稱定環(huán)孢素對照品50 mg，置于10 mL量瓶中，加無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得質(zhì)量濃度為5 mg/mL的對照品貯備液。精密量取上述貯備液1 mL，置于100 mL量瓶中，分別加入6種不同的溶出介質(zhì)溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得到相應(yīng)的對照品溶液。

2.2 色譜條件

采用高效液相色譜法測定環(huán)孢素的含量[4]。色譜柱為Agilent Eclipse XDB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相為乙腈-水-磷酸溶液（73 ∶ 27 ∶ 0.25，V/V/V）;檢測波長為226 nm;柱溫為60 ℃;流速為1.0 mL/min;進(jìn)樣量為20 μL。在該色譜條件下，供試品（A廠家，2%SDS的模擬胃液，15 min取樣）及對照品色譜圖見圖1。

2.3 方法學(xué)考察

2.3.1 線性關(guān)系考察 精密量取“2.1.3”項(xiàng)下對照品貯備液0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL稀釋至100 mL，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以環(huán)孢素質(zhì)量濃度（μg/mL）為橫坐標(biāo)（x）、峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸，得環(huán)孢素在6種介質(zhì)（含2%SDS的pH 1.2鹽酸溶液、含2%SDS的水溶液、含2%SDS的pH 4.5 醋酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的pH 5.5醋酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的pH 6.8 磷酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的模擬胃液）中的回歸方程分別為y=1.405 7×105x+3.032 6×104（r=0.999 9）、y=1.612 2×105x+2.124 7×104（r=0.999 8）、y=1.538 1×105x-1.192 6×104（r=0.999 7）、y=1.723 9×105x+2.814 5×104（r=0.999 6）、y=1.667 8×105x+3.221 7×104（r=0.999 8）、y=1.586 9×105x+3.341 8×104（r= 0.999 9）。結(jié)果表明，環(huán)孢素檢測質(zhì)量濃度線性范圍為5～250 μg/mL。

2.3.2 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密量取“2.1.3”項(xiàng)下供試品溶液適量，分別于室溫下放置0、1、2、4、6、8、12 h時按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，在6種介質(zhì)（含2%SDS的pH 1.2鹽酸溶液、含2%SDS的水溶液、含2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的pH 5.5 醋酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液、含2%SDS的模擬胃液）中環(huán)孢素峰面積的RSD分別為0.89%、0.93%、0.84%、0.75%、0.91%、0.57%（n=7），表明供試品溶液在室溫下放置12 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3.3 精密度試驗(yàn) 取“2.1.4”項(xiàng)下對照品溶液按“2.2”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果，6種介質(zhì)（2%SDS 的pH 1.2鹽酸溶液、2%SDS的水溶液、2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液、2%SDS的pH 5.5醋酸鹽緩沖溶液、2%SDS的pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液、2%SDS的模擬胃液）中環(huán)孢素峰面積的RSD分別為0.26%、0.88%、0.55%、0.70%、0.79%、0.69%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.3.4 重復(fù)性試驗(yàn) 取樣品（批號：B0501），按“2.1.3”項(xiàng)下方法，以6種介質(zhì)（2%SDS 的pH 1.2鹽酸溶液、2%SDS的水溶液、2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液、2%SDS的pH 5.5醋酸鹽緩沖溶液、2%SDS的pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液、2%SDS的模擬胃液）為溶劑各配制6份樣品，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件測定各樣品中環(huán)孢素的溶出量，結(jié)果，6種介質(zhì)下環(huán)孢素峰面積的RSD分別為1.23%、1.62%、1.31%、1.26%、1.43%、1.57%（n=6），表明本文建立的測定方法重復(fù)性良好。

2.3.5 回收率試驗(yàn) 精密稱取環(huán)孢素對照品適量（按樣品中環(huán)孢素平均溶出量的80%、100%、120%取量） ，共9份，每個濃度3份。按50 mg的處方比例加入相應(yīng)的混合輔料，置于 10 mL量瓶中，用無水乙醇溶解并稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液 1 mL，置于100 mL 量瓶中，分別加6種介質(zhì)（2%SDS 的pH 1.2鹽酸溶液、2%SDS的水溶液、2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液、2%SDS的pH 5.5醋酸鹽緩沖溶液、2%SDS的pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液、2%SDS的模擬胃液）稀釋至刻度。結(jié)果，各介質(zhì)下的平均回收率分別為 99.1%、98.9%、98.5%、98.4%、98.9%、99.7%（RSD均小于2.0%，n=9）。

2.4 溶出曲線的考察

2.4.1 轉(zhuǎn)速的選擇 在相關(guān)的溶出度指導(dǎo)原則[3]中指出：應(yīng)用轉(zhuǎn)籃法時，常用的攪拌條件（或攪拌速度）為 50～100 r/min;應(yīng)用槳法時，轉(zhuǎn)速為 50～75 r/min。由于該品種為膠囊劑，內(nèi)容物為油狀液體，轉(zhuǎn)籃法不利于其溶出。又因使用該藥物的人群為中老年人，轉(zhuǎn)速設(shè)為 50 r/min時與用藥人群體內(nèi)胃腸蠕動強(qiáng)度相當(dāng)。因此，本文選擇槳法，轉(zhuǎn)速為 50 r/min。

2.4.2 溶出體積的選擇 依據(jù)文獻(xiàn)[3]中所述，溶出裝置一般采用大杯法，介質(zhì)體積為900～1000 mL，不建議采用小杯法。因此，本文溶出裝置選擇大杯，溶出介質(zhì)體積選擇900 mL。

2.4.3 溶出曲線的測定 取樣品 12 粒，照“2.1.3” “2.1.4”項(xiàng)下方法分別制備供試品溶液和對照品溶液，照“2.2”項(xiàng)下色譜條件測定，按外標(biāo)法計算每粒膠囊各時間點(diǎn)的溶出量，并采用各時間點(diǎn)下12粒樣品溶出量的平均值為縱坐標(biāo)，溶出時間為橫坐標(biāo)，繪制溶出曲線。5批樣品在6種溶出介質(zhì)中的溶出曲線見圖2。

2.4.4 不同介質(zhì)中的溶出曲線評價 美國FDA 和國家藥品審評中心的指導(dǎo)原則均推薦采用相似因子（f2）法評價試驗(yàn)藥品與對照藥品體外溶出曲線的差異，當(dāng) f2數(shù)值在50～100 內(nèi)，認(rèn)為 2 條溶出曲線相似[3，5]。在含2%SDS的pH 1.2鹽酸溶液、含2%SDS的模擬胃液的2種介質(zhì)中，環(huán)孢素15 min的累積溶出量均達(dá)到85%，由于這個結(jié)果在評審原則中可以判定其是相似的，所以在這2種介質(zhì)下不需要再用f2法判斷其相似性，而其他4種介質(zhì)下15 min時未達(dá)到85%，故需要采用f2法判斷。

在4種溶出介質(zhì)中，選取3至4個時間點(diǎn)[3]（15、30、45、60 min），計算f2。結(jié)果顯示，D廠家樣品與參比制劑相似度最高，其余2家樣品分別與參比制劑在不同溶出介質(zhì)中存在一定的差異，與溶出曲線結(jié)果一致。5批樣品在4種溶出介質(zhì)中的f2值詳見表1。

表1 5批樣品在4種溶出介質(zhì)中的f2值

Tab 1 f2 value of 5 batches of samples in 4 kinds of dissolution mediums

[溶出介質(zhì)＼&f2值＼&B0501＼&B0502＼&B0503＼&C0601＼&D0603＼&含2%SDS的水溶液＼&75＼&45＼&57＼&42＼&83＼&含2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液＼&44＼&76＼&38＼&32＼&76＼&含2%SDS的pH 5.5醋酸鹽緩沖溶液＼&76＼&47＼&49＼&40＼&79＼&含2%SDS的pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液＼&52＼&49＼&55＼&48＼&80＼&]

2.4.5 區(qū)分力較好的溶出介質(zhì)的篩選 參考相關(guān)文獻(xiàn)[5-14]及結(jié)合表1結(jié)果，可看出在含2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液介質(zhì)中，不同廠家不同批次的仿制制劑與參比制劑的差異較其他介質(zhì)更為明顯，由此可知，對于環(huán)孢素軟膠囊，含2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液為區(qū)分力較好的溶出介質(zhì)。

3 討論

環(huán)孢素軟膠囊常被用于預(yù)防和治療同種異體器官移植后的排斥反應(yīng)等疾病的中老年患者，因此，其質(zhì)量特別是溶出量差異可能對藥品臨床不良反應(yīng)發(fā)生有一定影響，采用靈敏度高、準(zhǔn)確度強(qiáng)的高效液相色譜法對其進(jìn)行檢測，也能夠在一定程度上保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確度。

對本研究收集到的環(huán)孢素軟膠囊參比制劑和3廠家的5批仿制制劑，從其溶出曲線和f2的結(jié)果可看出，部分廠家生產(chǎn)的仿制樣品不僅與參比制劑在體外溶出方面還存在一定的差異，而且同一廠家不同批次樣品質(zhì)量也參差不齊。

本研究考察了環(huán)孢素軟膠囊在6種介質(zhì)中環(huán)孢素的溶出情況，經(jīng)過以上研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素在含2%SDS的pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液溶出介質(zhì)中區(qū)分力效果最好。相關(guān)文獻(xiàn)[11]表明，采用具有區(qū)分力的介質(zhì)繪制的溶出曲線，才能在仿制制劑處方工藝開發(fā)、仿制藥品質(zhì)量評價、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂等諸多方面更具指導(dǎo)性。借鑒相關(guān)文獻(xiàn)[1]中考察4 種介質(zhì)下的最終溶出量（接近及高于 85%）的標(biāo)準(zhǔn)，因此，本文在考察不同介質(zhì)中參比制劑與仿制制劑體外溶出曲線相似性的同時，也同時篩選其中具有區(qū)分力的溶出介質(zhì)，可為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升提供一定的參考依據(jù)。

與參比制劑溶出曲線不一致的生產(chǎn)廠家，可以考慮采用生物等效性試驗(yàn)評價其與參比制劑是否一致，并進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。筆者建議相關(guān)廠家后續(xù)應(yīng)完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。本研究還可為加強(qiáng)藥品流通領(lǐng)域的監(jiān)管提供有力的技術(shù)支持。

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（收稿日期：2019-02-10 修回日期：2019-04-06）

（編輯：劉 萍）