李海娟 肖漢文 林方育 符永紅
摘要:目的通過工藝研究結(jié)果,確定制備方法簡(jiǎn)單、工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性好的煙酸緩釋片,并考察釋放度。方法采用濕法制粒工藝,并優(yōu)化工藝參數(shù),制備煙酸緩釋片,對(duì)比不同條件下的釋放度。結(jié)果采用濕法制粒工藝制備煙酸緩釋片,確定處方工藝參數(shù),且工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性好。討論制備煙酸緩釋片采取濕法制粒工藝,具有工藝簡(jiǎn)單,調(diào)試參數(shù)較多,(刪除)工藝重現(xiàn)性高,商業(yè)生產(chǎn)易控等優(yōu)點(diǎn)。
關(guān)鍵詞:煙酸;緩釋片;濕法制粒
煙酸(nicotinic acid)是維生素類藥物,也稱作維生素B3,具有良好的降血脂、擴(kuò)張外周血管、抑制血小板聚集等作用;但煙酸在臨床上不良反應(yīng)較多,引起嘔吐、腹瀉等胃腸道刺激癥狀(1-2)。因煙酸半衰期僅為45min,普通制劑的臨床劑量大,副作用大且用藥不方便。制成緩釋片,減少不良反應(yīng)和給藥次數(shù),同時(shí)緩慢釋放藥物能夠減輕毒副作用,降低血藥濃度迅速升高而帶來的不良反應(yīng),最終有利于療效的發(fā)揮。(3)
藥物制劑的處方工藝,其評(píng)價(jià)指標(biāo)往往有多因素組成,尤其是緩控釋制劑,除了對(duì)比外觀、硬度等基本性質(zhì),更重要的是藥物釋放要符合一定的要求(4)。因此在處方確定的情況下,制備工藝是影響這些性質(zhì)的重要因素。本研究采用濕法制粒和壓片工藝來制備緩釋片,通過工藝的篩選優(yōu)化,得到穩(wěn)定的可放大生產(chǎn)的制備工藝。
選用確定的處方,對(duì)濕法制粒和壓片關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行考察,通過考察制粒的顆粒分布、片重差異及片的釋放變化,以確定影響藥物釋放的關(guān)鍵參數(shù)。
1、處方及工藝
1.1 處方
1.2 工藝
1.2.1 顆粒制備及混合、壓片:稱取處方量的煙酸、羥丙甲基纖維素K100M CR和HPC HXF,分別過60目篩,將物料置于濕法制粒機(jī)中預(yù)混合,加入粘合劑(配制濃度為1.6%的CMC-Na溶液)制粒,干燥,干顆粒過1.0mm的篩網(wǎng)整粒,顆粒加入硬脂酸鎂混合,測(cè)含量合格后壓片。
2、工藝篩選
2.1濕法制粒工藝參數(shù)對(duì)比
濕法制粒參數(shù)不同,影響顆粒的硬度和粒度分布,從而影響片劑的可壓性及釋放,因此我們對(duì)以下三個(gè)參數(shù)進(jìn)行考察:攪拌槳速度、制粒時(shí)間和加水量。檢測(cè)顆粒的粒度分布、壓片參數(shù)及釋放。
2.1.1 攪拌速度的影響
采用相同處方量、制粒時(shí)間和加水量,選擇攪拌槳速度為2r/s和5r/s進(jìn)行制粒,干燥、整粒后壓片,所得顆粒的粒度分布(圖1)、壓片參數(shù)(表2)和釋放曲線(圖3)如下。
本組實(shí)驗(yàn)在控制相同制粒時(shí)間和加水量條件下,選用2r/s和5r/s的攪拌速度制粒,顆粒流動(dòng)性較好,所得顆粒粒度分布沒有顯著差異;壓片時(shí),控制相同壓力、所得片的片重和硬度無明顯差異;經(jīng)釋放檢測(cè)對(duì)比,其釋放曲線相似;因此濕法制粒時(shí),不同攪拌速度對(duì)顆粒的分布,壓片的硬度及釋放均無先明顯影響,說明制粒的攪拌速度不是影響煙酸緩釋片生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。因此我們選擇3r/s的常用攪拌速度進(jìn)行濕法制粒;
2.1.2 制粒時(shí)間的影響
選用相同的處方量,確定的攪拌速度3r/s,的攪拌速度,30%的加水量進(jìn)行濕法制粒,干燥、整粒、控制壓片壓力和片重進(jìn)行壓片。
本組實(shí)驗(yàn)在控制攪拌速度和加水量條件下,選用2min和10min進(jìn)行制粒,顆粒流動(dòng)性較好,但所得顆粒粒度分布有顯著差異,制粒10min,干燥后整粒所得大顆粒相對(duì)較多,且顆粒較硬;壓片時(shí),控制片重和硬度進(jìn)行壓片;經(jīng)釋放檢測(cè)對(duì)比,10min制粒釋放曲線較2min制粒明顯變慢;因此濕法制粒時(shí),制粒時(shí)間是影響煙酸緩釋片生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。因此可以通過增加制粒時(shí)間調(diào)整顆粒的粒度和硬度,進(jìn)而調(diào)整釋放。
2.1.3加水量的影響
選用相同的處方量,3r/s的攪拌速度,制粒時(shí)間5min,加入水量分別是10%和30%進(jìn)行濕法制粒,干燥、整粒、控制壓片壓力和片重進(jìn)行壓片。所得顆粒的粒度分布(圖5)和釋放曲線(圖6)如下
本組實(shí)驗(yàn)在控制攪拌速度和制粒時(shí)間,加水量分別是10%和30%進(jìn)行制粒,所的顆粒有顯著差異,10%加水量,所制得顆粒相對(duì)大顆粒較少,細(xì)粉較多,流動(dòng)性相對(duì)較差,30%加水量,所制得顆粒相對(duì)大顆粒較較多,細(xì)粉較少,且顆粒較硬,流動(dòng)性相對(duì)較好;壓片時(shí),控制片重和硬度進(jìn)行壓片;
經(jīng)釋放檢測(cè)對(duì)比,10%加水量制粒所得釋放曲線較30%時(shí)制粒明顯變快;平均快10%左右,且10h釋放大于90%;因此濕法制粒時(shí),加水量是影響煙酸緩釋片生產(chǎn)的關(guān)鍵參數(shù)。因此可以通過調(diào)整加水量來調(diào)整顆粒的粒度和硬度,進(jìn)而調(diào)整釋放;
3、煙酸緩釋片的釋放對(duì)比
根據(jù)以上制粒攪拌速度,制粒時(shí)間、加水量的篩選,我們選擇3r/s的攪拌速度,制粒5min,加水量30%,按照選定的處方,制備顆粒、干燥、整粒、壓片,制備三批,對(duì)比樣品的批內(nèi)和批間的釋放差異。
3.1 釋放均一性
取同一批次生產(chǎn)的緩釋片,進(jìn)行釋放考察,結(jié)果表明,煙酸緩釋片批內(nèi)釋放均一性良好。
3.2 釋放重現(xiàn)性
按照相同工藝制備3批緩釋片,檢測(cè)其釋放度,其批間差異較小,工藝重現(xiàn)性好,該工藝合適放大生產(chǎn)。
4、結(jié)論:采用濕法制粒工藝制備煙酸緩釋片,顆粒的大小和硬度受制粒時(shí)間和加水量的影響較大,在濕法制粒過程中,可通過調(diào)整不同的時(shí)間和加水量,控制釋放度,工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性好。通過對(duì)煙酸緩釋片的制粒攪拌速度,制粒時(shí)間、加水量的篩選和工藝研究。確定煙酸緩釋片的處方工藝為:按照選定的處方,濕法制粒,3r/s的攪拌速度,攪拌制粒5min,加水量30%,制備濕顆粒、干燥、整粒、壓片。
5、討論:制備緩釋片采取濕法制粒工藝,具有工藝簡(jiǎn)單,調(diào)試參數(shù)較多,工藝重現(xiàn)性高,生產(chǎn)易控等優(yōu)點(diǎn),可調(diào)整不同的工藝參數(shù)進(jìn)行制粒,所得顆粒流動(dòng)性好,壓片成型性好。
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[4]陸兵,偏離度-緩控釋制劑處方優(yōu)化的指標(biāo)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999,30(8),348.
通訊作者:符永紅,本科,制藥高級(jí)工程師,海南通用康力制藥有限公司,研究方向:藥物研發(fā)。