李春紅，單愛云，盧澤容，陳蕾，孫佳瑜，張琳琳

(廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院藥學部，廣東 深圳 518034)

2011年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]56號)要求醫(yī)療機構(gòu)對抗菌藥物目錄進行全面梳理，嚴格控制抗菌藥物購用品規(guī)數(shù)量，確因特殊感染患者治療需求，需使用本機構(gòu)目錄外抗菌藥物的，可啟動臨時采購程序。同一通用名抗菌藥物品種啟動臨時采購程序不得超過5次，否則要討論是否納入本機構(gòu)抗菌藥物采購目錄。為了解我院抗菌藥物臨購情況，規(guī)范抗菌藥物購用行為，促進醫(yī)院抗菌藥物目錄合理化，對我院2016年1月—2018年12月3年間的抗菌藥物臨時采購病歷進行追蹤分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源與方法

通過醫(yī)院OA系統(tǒng)查閱2016年1月—2018年12月全院抗菌藥物臨時采購申請單37份，從醫(yī)院HIS系統(tǒng)調(diào)取相關病歷25份，運用EXCEL電子表格，逐一記錄并統(tǒng)計分析申購科室、申購理由、藥品名稱、劑型、規(guī)格、數(shù)量、金額、抗菌藥物聯(lián)用、病原學檢查、不良反應、疾病轉(zhuǎn)歸等情況，逐份查閱病程、實驗室檢查，參照藥品說明書、相關疾病的診療指南、共識等評價其用藥合理性。

1.2 評價標準

1.2.1 用藥合理性評價標準 依據(jù)藥品說明書、《臨床用藥須知(2015版)》、熱病(第46版)及相關疾病的診治指南和共識，結(jié)合我院實際情況制定。

1.2.2 臨床療效判斷標準 將患者用藥后的臨床療效分為治愈、好轉(zhuǎn)、無效。治愈：感染的癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項指標均恢復正常；好轉(zhuǎn)：病情明顯好轉(zhuǎn)，上述檢查未完全恢復正常；無效：用藥72 h病情未改善或加重，需使用其他抗生素。治愈、好轉(zhuǎn)計為有效[1]。

1.2.3 藥物不良反應評定標準 根據(jù)《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》進行判斷。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物臨時申購總體情況

3年間全院抗菌藥物臨時申購共計37人次，批準申請25人次，退回申請12人次，通過率67.57%。退回的申請中，申購臨床科室主任自行退回1人次；有2人次因采購平臺中標的為國產(chǎn)品種，科室放棄申購，其余均為藥學部退回。

2.2 抗菌藥物臨時申購科室分布情況

申購科室分別有重癥醫(yī)學科、肺病科、心血管病科，其中肺病科17人次，心血管病科1人次，其余均為重癥醫(yī)學科申購，占全院抗菌藥物臨時申購人次的51.35%。結(jié)果詳見表1。

2.3 申購品種的次數(shù)及金額構(gòu)成比

臨時申購的品種有7種，臨床科室均要求進口產(chǎn)品，分別是伏立康唑片、注射用伏立康唑、伊曲康唑口服液、注射用醋酸卡泊芬凈、利奈唑胺注射液、乳酸環(huán)丙沙星注射液、注射用哌拉西林他唑巴坦。其中深部抗真菌藥4種，品種占比57.14%。申請次數(shù)及用藥金額最高的均為注射用醋酸卡泊芬凈。申請次數(shù)超過5次的有伏立康唑片、注射用伏立康唑、注射用乙酸卡泊芬凈、注射用哌拉西林他唑巴坦。見表2。

2.4 申購理由

申請通過的25份臨購抗菌藥物病歷中，靜脈用藥有效，轉(zhuǎn)為口服序貫治療的有2份。申購理由為“感染重，高度懷疑為相關病原菌感染”的有10份，其中已用目錄內(nèi)品種但治療效果欠佳的6份。培養(yǎng)出病原菌，但目錄內(nèi)品種不能覆蓋的有7份。因患者肝、腎功能不全，目錄內(nèi)品種選用受限的有6份。見表3。

2.5 病原學送檢情況

25份病歷全部行微生物送檢，病原學送檢率100%，17份有陽性結(jié)果，其中培養(yǎng)出所申購藥物目標病原菌的有7份，目標病原菌陽性率28.0%。送檢的標本主要為痰、血液、尿液，其余有胸水、肺泡灌洗液、腹水、大便、導管尖端，另有1份病歷行胃鏡檢查時留取了食道標本做涂片查找真菌。見表4。

2.6 抗菌藥物聯(lián)合用藥情況

與所臨購的抗菌藥物聯(lián)用的病歷共計23份，其中三聯(lián)及以上聯(lián)用共16份，全部為重癥醫(yī)學科病歷；二聯(lián)用藥7份。聯(lián)用的藥物有亞胺培南西司他丁、美羅培南、萬古霉素、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦、伏立康唑。

表1 抗菌藥物臨時申購科室及例次Table 1 Departments and cases of temporary purchase of antibiotics

表2 抗菌藥物臨時申購次數(shù)及用藥金額構(gòu)成比Table 2 Number of temporary purchase of antibiotics and the composition ratio of drug consumption

表3 抗菌藥物臨時申購理由Table 3 Reasons for temporary purchase of antibiotics

表4 抗菌藥物臨時申購病歷目標病原菌培養(yǎng)結(jié)果Table 4 Culture results of target pathogens for temporary purchase of antibiotics

2.7 疾病轉(zhuǎn)歸情況

25份使用臨購抗菌藥物的病歷中，治愈0例，好轉(zhuǎn)17例，轉(zhuǎn)院2例，死亡6例。

2.8 不良反應

本次調(diào)查的病歷中有2例出現(xiàn)不良反應，分別臨購使用伏立康唑片和注射用伏立康唑。

3 討論

3.1 抗菌藥物臨時申購總體情況

通過統(tǒng)計分析，申購科室主要為肺病科、重癥醫(yī)學科，且呈逐年遞增趨勢，緣于這兩個科室均為我院近3年新成立的科室，隨著學科帶頭人的引進、重癥患者收治病例的增加，原有目錄內(nèi)的抗菌藥物品種已不能滿足重癥治療需求。深部真菌感染，嚴重的多重耐藥、泛耐藥致病菌所致肺部感染、呼吸機相關性肺炎、膿毒血癥等是這兩個科室的疾病特點[2]，因此成為我院抗菌藥物臨時申購的主要科室。

無論是申購次數(shù)，還是申購金額，注射用乙酸卡泊芬凈均排在第1位，構(gòu)成比分別為40.54%和74.78%?？ú捶覂羰羌拙仡惪拐婢?，通過抑制絲狀真菌和酵母細胞壁的(1,3)-β-D-葡聚糖的合成而破壞真菌細胞壁，因人類細胞無細胞壁，因此對人體毒性較小，是臨床治療深部真菌感染的重要藥物[3]。

3.2 用藥合理性分析

25份申請通過的病歷中，靜脈用藥有效，轉(zhuǎn)為口服序貫治療的有2份，均是臨購伏立康唑片。伏立康唑吸收迅速、完全，口服給藥后1～2 h血藥濃度達峰值，口服絕對生物利用度可達96%，由于其注射劑中含有增溶賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉，當肌酐清除率<50 mL/min時，可發(fā)生蓄積[4-6]，為避免腎損傷，不可長期靜脈滴注伏立康唑注射劑，應適時轉(zhuǎn)為片劑序貫治療。

因肝腎功能不全，目錄內(nèi)品種選用受限的有6份，其中卡泊芬凈5份、利奈唑胺1份?？ú捶覂糁饕南绞绞欠敲竿緩酱x，輕度至終末期腎功能不全或輕度肝功能不全時，劑量無需調(diào)整[7]。我院申購卡泊芬凈的患者年齡分布在60～93歲，平均年齡83.7歲，老年患者存在生理性肝、腎功能退化，且合并用藥多，選用其他深部抗真菌藥受限，對此類患者，臨床傾向于選用卡泊芬凈。利奈唑胺是一種噁唑烷酮類抗菌藥，對革蘭陽性球菌特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌(VRE)具有較高的抗菌活性。因其具有腎清除和非腎清除2種途徑，腎毒性比萬古霉素低，當患者有輕中度腎功能不全時無需調(diào)整劑量，因此適用于腎功能不全或重癥感染患者[8]。然而其不良反應如骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、視神經(jīng)病變甚至進展至失明、乳酸酸中毒、5-羥色胺綜合征[9]應引起足夠的重視。

培養(yǎng)出病原菌，但目錄內(nèi)品種不能覆蓋的有7份，其中大部分是光滑念珠菌、克柔念珠菌。氟康唑?qū)饣钪榫鷦┝恳蕾囆悦舾?、對克柔念珠菌耐藥，而棘白菌素類對大多?shù)念珠菌屬(包括光滑念珠菌、克柔念珠菌)的最低抑菌濃度低[10]，因此臨床臨購卡泊芬凈治療。需要關注的是卡泊芬凈在尿中濃度低，即使尿標本分離的真菌對其有很高的敏感性，也不推薦用于真菌導致的尿路感染[11],而上述7份真菌培養(yǎng)結(jié)果陽性的病歷中，有2份分別在尿液標本中分離出熱帶念珠菌、光滑念珠菌。亦有使用卡泊芬凈、米卡芬凈治療尿路感染有效的文獻報道，并建議棘白菌素類可在耐藥菌株導致一線治療失敗或肝、腎功能不全無法耐受氟康唑、兩性霉素B等情況下謹慎選用[12]。

3.3 臨床療效分析

申請通過的25份病歷全部行微生物送檢，但培養(yǎng)出所申購藥物目標病原菌的僅有7份，即我院臨購的抗菌藥物以經(jīng)驗性用藥為主。治愈0例，好轉(zhuǎn)17例，治療有效率為68.0%，臨床療效一般，無效原因主要考慮臨購抗菌藥物的患者多為高齡、基礎疾病多、感染嚴重且可能合并多器官功能衰竭。

3.4 不良反應

出現(xiàn)不良反應的2份病歷分別使用伏立康唑片和注射用伏立康唑，2例患者均因不良反應停藥。1例是45歲男性，市疾控中心靜脈血檢測提示HIV抗體陽性，確診獲得性免疫缺陷綜合征，經(jīng)外院相關專家會診考慮不除外肺部曲霉菌感染。因患者腎功能不全，尿素氮 20.09 mmol/L、肌酐 314.9 μmol/L，為避免伏立康唑注射劑中的賦型劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉蓄積加重腎功能損害，選用伏立康唑片抗曲霉治療。然而患者剛服用1片，當晚凌晨2點左右即出現(xiàn)神志異常，躁狂、譫妄、胡言亂語，臨床考慮為伏立康唑片所致不良反應，予停用。

另1例84歲男性，間斷性咯血4月余，肺泡灌洗液(1，3)-β-D葡聚糖>600 pg/mL(正常范圍0.00～69.99)、曲霉菌半乳糖甘露聚糖5.12(正常范圍0.00～0.49)，臨床申請臨購注射用伏立康唑0.2 g 靜脈滴注Q12 h(第1個24 h給予負荷劑量0.4 g靜脈滴注 Q12 h)。用藥第4天患者出現(xiàn)譫妄、心率偏快，伏立康唑血藥濃度10.6 μg/mL(正常范圍0.0～6.0)，停用伏立康唑后患者譫妄癥狀消失，因家屬拒絕繼續(xù)抗曲霉治療而辦理出院。

2例患者均出現(xiàn)伏立康唑相關的精神異常，且第2例伏立康唑血藥濃度超高，考慮與艾司奧美拉唑聯(lián)用相關[13]。通過這2例病例分析，可見我院臨床醫(yī)生在藥物相互作用方面的意識較為欠缺，臨床藥師在查房過程中應加強溝通。

4 存在問題及對策

4.1 藥品臨購制度和流程需完善

我院的藥品臨購全部在醫(yī)院OA系統(tǒng)進行，雖然OA流程與個人手機號碼關聯(lián)可促進審批的及時性，但審批后購藥仍需一段時間，因此對于需要盡快用藥的緊急情況，由申購科室主任與藥學部主任電話溝通，啟動應急預案保證病人的用藥時機，事后補辦申請程序。目前臨購藥品的審批主要由臨床藥師承擔，相對于醫(yī)生，臨床藥師的臨床知識相對欠缺，因此建議增加相關高年資臨床醫(yī)師共同參與審核，以便做到既保證我院藥品臨購使用的合理性，又不耽誤臨床治療病人。

4.2 藥品目錄需及時更新、完善品種

25份申請通過的臨購病歷中，有20份(80%)申請抗真菌藥，說明我院抗菌藥物目錄分布不合理。我院為三級甲等中醫(yī)院，抗菌藥物品種共計45種，深部抗真菌藥只有氟康唑1種。氟康唑?qū)儆诘谝淮蝾悾瑢ΤＲ姷哪钪榫?白色念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、葡萄牙念珠菌)、新型隱球菌和粗球孢子菌有活性，但對克柔念珠菌、煙曲霉菌、毛霉菌屬、鐮刀菌屬和絲孢菌屬基本無效[14]。我國常見的深部真菌感染種類主要為念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉菌屬等，并且深部真菌感染的病人可能同時存在肝腎功能不全、聯(lián)合用藥等遴選治療藥品受限的情況。2013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2013]37號)規(guī)定建立抗菌藥物遴選和定期評估制度，加強抗菌藥物購用管理，深部抗真菌類抗菌藥物不超過5個品種?？咕幬锬夸洸缓侠?，致頻繁臨時購藥，不僅增加了采購部門的工作量，還會因為送貨問題延誤最佳治療時機。因此筆者認為應定期組織醫(yī)院抗菌藥物管理小組專家對我院臨購抗菌藥物的情況進行總結(jié)、評價和分析，依據(jù)我院近年來微生物培養(yǎng)和藥物敏感試驗等結(jié)果、抗菌藥物臨床使用情況，評價醫(yī)院抗菌藥物目錄的合理性并適時做出調(diào)整，以便促進臨床合理進行抗感染治療。

4.3 提高微生物實驗室診斷水平

近3年我院臨購使用的抗菌藥物以經(jīng)驗性治療為主，感染性疾病要得出及時準確的病原學診斷，需要微生物實驗室人員和臨床醫(yī)生共同合作。臨床醫(yī)生要增強標本規(guī)范送檢的意識，懷疑感染時，除了送檢病理檢查，還需進行微生物檢查；實驗室人員應加強與臨床醫(yī)生的溝通，獲取必要的臨床信息明確實驗室的鑒定方向。臨床微生物實驗室應加強人員培訓，提高病原菌的鑒定水平。微生物實驗室是醫(yī)院抗菌藥物合理應用強有力的技術支撐體系，只有不斷提高細菌及真菌感染性疾病的診斷水平，提高臨床抗感染治療的靶向率，才能有助于臨床合理使用抗菌藥物。