劉德總 李坤鵬 楊穎濤

【摘 要】乳腺癌是威脅女性健康最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型之一，其發(fā)病率居于女性惡性腫瘤首位。常規(guī)的診斷、藥物療效評(píng)估、疾病狀態(tài)監(jiān)測(cè)方法主要采用超聲、鉬靶X射線、磁共振等。但在早期乳腺癌診斷方面，診斷手段仍然非常匱乏，從而導(dǎo)致患者初診時(shí)已經(jīng)是中晚期甚至已經(jīng)有其他臟器轉(zhuǎn)移，大大縮短了患者的總生存期，也給患者家庭和社會(huì)也帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。研究已證實(shí)，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating Tumor Cells，CTCs）在藥物療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)方面比現(xiàn)有的臨床手段更具優(yōu)勢(shì)，關(guān)于循環(huán)腫瘤細(xì)胞在乳腺癌輔助診斷中價(jià)值的研究也有開(kāi)展，本文從循環(huán)腫瘤細(xì)胞在乳腺癌疾病診斷中的價(jià)值方面進(jìn)行綜述，旨為臨床診療、科研工作提供參考。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌;循環(huán)腫瘤細(xì)胞;診斷;液體檢測(cè);

【Abstract】Breast cancer is one of the most common type of cancer threat to women's health， the incidence of malignant tumors in women. Conventional methods of diagnosis， drug efficacy evaluation and disease status monitoring were mainly used such as ultrasound， molybdenum target X-ray and magnetic resonance. However， in the early diagnosis of breast cancer， the diagnostic means are still very poor， which leads to the initial diagnosis of patients in the middle and late stage or even other organs metastasis， which greatly shortens the overall survival of patients， and also brings a huge burden to the patient's family and society. Research has confirmed that Circulating Tumor Cells （Circulating Tumor Cells， CTCs） in the evaluation of drug efficacy and prognosis prediction has more advantages than the existing means of clinical， auxiliary diagnostic value on Circulating Tumor Cells in breast cancer research also has carried out， this article from the value of Circulating Tumor Cells in breast cancer diagnosis were summarized， aim to provide reference for clinical diagnosis and treatment and scientific research.

【Keywords】breast cancer;circulating tumor cells;diagnosis;liquid detection;

引言

2018年全球新發(fā)乳腺癌2 088 849 例，占女性惡性腫瘤的24.2%死亡626 679例，占女性惡性腫瘤的15.0%，是女性最常見(jiàn)的癌癥且是癌癥死亡的主要原因[1]。近幾年，利用外周血液標(biāo)本進(jìn)行循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)并檢測(cè)其分子生物學(xué)特性，能夠無(wú)創(chuàng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)、疾病進(jìn)展，根據(jù)其分子生物學(xué)特性探索個(gè)體化精準(zhǔn)的治療方案。2018 年 6 月美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）指南將 CTCs 列為繼 ER/PR、HER2、Ki67和腫瘤組織學(xué)分級(jí)4項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)之后的又一乳腺癌預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。

如何使乳腺癌患者受益最大化，不僅取決于根據(jù)不同個(gè)體的分子分型和臨床分期等為患者提供精準(zhǔn)的、個(gè)性化的治療，采用不同的評(píng)估方法監(jiān)測(cè)對(duì)藥物的反應(yīng)，適時(shí)更改治療方案以提升病理完全緩解率，延長(zhǎng)患者總生存期，也取決于采用先進(jìn)的技術(shù)手段在疾病早期階段即發(fā)現(xiàn)乳腺癌并接受治療。循環(huán)腫瘤細(xì)胞在乳腺癌輔助診斷領(lǐng)域的價(jià)值也得到了證實(shí)了，其在乳腺癌輔助診斷中很大程度上彌補(bǔ)了其他方法的不足。

1 CTCs檢測(cè)技術(shù)在乳腺癌輔助診斷領(lǐng)域的研究

Yap等利用無(wú)標(biāo)簽微流控平臺(tái)進(jìn)行一項(xiàng)了研究，收集了108名乳腺癌患者的外周血樣本，其中大多數(shù)為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（76/108;70.4%）。結(jié)果：乳腺癌標(biāo)本檢出率75.9% （n = 108;中位：8 CTCs /7.5 ml血） [2]。

K?nigsberg等利用利用CTCs和血細(xì)胞密度的差異進(jìn)行密度梯度離心的方法進(jìn)行了一項(xiàng)研究，入組26例不同分期的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在分析轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者原發(fā)腫瘤組織上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）表達(dá)與相應(yīng)患者CTCs檢出率的相關(guān)性。 結(jié)果：總檢出率為76.9%（20/26）; T1、T2、T3、T4檢出率分別為81.8%（9/11）、66.7%（6/9）、100%（1/1）、80.0%（4/5）[3]。Cognart等[4]對(duì)轉(zhuǎn)移性癌48例和轉(zhuǎn)移性黑素瘤22例患者的116個(gè)連續(xù)血樣標(biāo)本進(jìn)行分析，其中乳腺癌患者血樣21例，上皮來(lái)源標(biāo)本檢出率56.0%（47/84）;乳腺癌檢出率52.4%（11/21）。

另一項(xiàng)研究共納入503例腫瘤晚期患者，包括肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、腸癌和胰腺癌等腫瘤，其中乳腺癌患者66例。外周血CTCs計(jì)數(shù)>1個(gè)/3.2ml 定義為CTCs 陽(yáng)性。503例患者外周血中CTCs陽(yáng)性率為59.84%（301/503），上皮來(lái)源標(biāo)本檢出率61.6%（255/414）;乳腺癌檢出率66.7%（44/66）（P<0.05）[5]。ShiomiMouri的試驗(yàn)入組98例晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，采集外周血7.5ml使用CellSearch 系統(tǒng)對(duì)CTCs計(jì)數(shù)，同時(shí)測(cè)量CEA和CA15-3， CTCs計(jì)數(shù)分為C 0 （外周血檢測(cè)不到CTCs，CTCs陰性）和C1 （外周血檢測(cè)到1個(gè)及1個(gè)以上CTCs，CTCs陽(yáng)性）。根據(jù)CTCs與CEA和CA15-3水平的關(guān)系，評(píng)價(jià)CTCs的臨床意義。結(jié)果CTCs分界值為1， CTCs陰性53例（54.1%），CTCs陽(yáng)性45例（45.9%）。CTCs陽(yáng)性組患者的生存質(zhì)量低于CTCs陰性組（p<0.0001）[6]。李蕾等[7]采用循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)240 例不同臨床分期、不同病理類(lèi)型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患10ml外周血中的CTCs進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果：其檢出率為 57.5%（138/240），其中26例早期乳腺癌CTCs檢出率為23.1%（6/26）。

Saucedo Zeni等[8]進(jìn)行的試驗(yàn)，入組了12例經(jīng)過(guò)病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌患者和12例經(jīng)過(guò)病理證實(shí)為乳腺癌患者，利用CellCollector技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行CTCs檢測(cè)，證明其準(zhǔn)確性?？倷z出率為91.6%（22/24）;乳腺癌檢出率為83.3%（10/12）。

李健斌等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心臨床觀察，入組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（n=127）及確診為良性腫瘤患者（n=63），利用循環(huán)腫瘤細(xì)胞采集儀技術(shù)平臺(tái)收集MBC及良性患者的CTCs。將20克大小的收集循環(huán)腫瘤細(xì)胞裝置置于患者肘正中靜脈，30 min后取出金屬絲并置于緩沖液中進(jìn)行洗脫、固定。MBC患者中，其檢出率達(dá)到74.8%（95/127）;對(duì)良性組患者檢測(cè)，檢出率為0。

2 展望

既往的研究結(jié)果表明[10]，傳統(tǒng)的超聲、鉬靶X線、MRI或三者聯(lián)合，X線鉬靶與彩超對(duì)鈣化敏感性均高于MRI，彩超與MRI對(duì)腫塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)的敏感性均高于X線鉬靶，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。X線鉬靶、彩超、MRI的診斷符合率分別為89.1%、82.6%、78.3%。以上研究中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞在乳腺癌中的檢出率高達(dá)83.3%，顯示出了很好的研究?jī)r(jià)值。與傳統(tǒng)檢查方法如骨髓活檢、組織病理學(xué) 檢查 、影像學(xué)檢查 、腫瘤細(xì)胞播散檢查相比較 ，CTC 檢 查有許多優(yōu)點(diǎn) ，該方法取材方便 ，損傷小 ，可多次重復(fù)檢測(cè) ，能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) ，且具有較高敏感性[11 ] 。

越來(lái)越多的研究證明了循環(huán)腫瘤細(xì)胞對(duì)乳腺癌輔助診斷、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值，有望為乳腺癌的診療提供更多可靠的循證學(xué)依據(jù)，但挑戰(zhàn)也是非常嚴(yán)峻的，目前 CTCs檢測(cè)方法參差不齊，國(guó)際上暫無(wú)相關(guān)的指南共識(shí)，主要問(wèn)題有1.捕獲率偏低，更高的臨床需求要求更準(zhǔn)確的檢測(cè)方法，更高的捕獲效率、選擇性和回收率，才能保證后續(xù)分析具有充足的樣本;2.靈敏度低，采用更先進(jìn)的技術(shù)降低假陽(yáng)性率和假陰性率;3.CTCs陽(yáng)性臨界值無(wú)法確定，需要更多的臨床研究根據(jù)不同病理類(lèi)型或不同分期或不同治療方法確定CTCs陽(yáng)性臨界值參考標(biāo)準(zhǔn);4.檢測(cè)經(jīng)濟(jì)成本高。但循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)的臨床應(yīng)用價(jià)值仍較高，隨著技術(shù)的進(jìn)步發(fā)展，解決技術(shù)難題，CTCs的價(jià)值將更多地被轉(zhuǎn)化到臨床。

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聲明：本文作者之間不存在利益沖突。

作者簡(jiǎn)介：

劉德總（1989-），男，漢，河南鄭州，在讀碩士;醫(yī)師，研究方向：乳腺疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。

李坤鵬（1991-），男，漢，河南鄭州，碩士，研究方向：乳腺疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。

通訊作者：

楊穎濤（1976-） ，男，漢，河南鄭州，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士生研究生導(dǎo)師，副教授，研究方向：乳腺疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。