李彬彬，陳正陽(yáng)，郭 松，孫宏偉，崔 彥

李彬彬，安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍306臨床學(xué)院普通外科 北京市 100101

陳正陽(yáng)，郭松，北京大學(xué)解放軍306醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院普通外科 北京市100101

孫宏偉，崔彥，解放軍第306醫(yī)院普通外科 北京市 100101

核心提要： 本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn), 綜述了近年來(lái)微重力和消化系統(tǒng)關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)展, 就失重環(huán)境對(duì)消化系統(tǒng)創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷與修復(fù)等方面的研究進(jìn)展作一綜述, 為進(jìn)一步相關(guān)研究提供依據(jù)和思路.

0 引言

自上世紀(jì)90年代以來(lái), 中國(guó)載人航天事業(yè)發(fā)展迅猛, 航天醫(yī)學(xué)研究亦取得長(zhǎng)足進(jìn)步. 研究證實(shí), 失重環(huán)境對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)器官產(chǎn)生了一系列不良影響. 由于消化系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性, 失重對(duì)消化系統(tǒng)的影響具有一定特殊性[1-3]. 保障航天員在執(zhí)行航天任務(wù)及參加模擬失重訓(xùn)練過(guò)程中消化系統(tǒng)的穩(wěn)定狀態(tài), 明確微重力環(huán)境對(duì)消化系統(tǒng)創(chuàng)傷與應(yīng)激損傷及修復(fù)的特點(diǎn)和機(jī)理及應(yīng)對(duì)措施, 亟待深入研究[4]. 本文圍繞失重環(huán)境對(duì)消化系統(tǒng)創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷及修復(fù)的研究新進(jìn)展作一論述.

1 失重環(huán)境對(duì)口腔的影響

口腔是消化系統(tǒng)的起始部位, 口腔健康對(duì)于航天員來(lái)說(shuō)至關(guān)重要. 懷旭等[5]研究地面模擬失重狀態(tài)對(duì)唾液分泌型免疫球蛋白A(salivary secretory immunoglobulin A,SIgA)分泌的影響, 14名男性志愿者頭低位-6°模擬失重30 d, 分別在實(shí)驗(yàn)前3天、第3天、15天、30天及實(shí)驗(yàn)后恢復(fù)第3天對(duì)受試者采集10 min唾液, 測(cè)定SIgA含量并計(jì)算SIgA分泌率, 發(fā)現(xiàn)受試者唾液流量表現(xiàn)出先下降再恢復(fù)的特點(diǎn), 唾液SIgA濃度和分泌率明顯增加, 受試結(jié)束后各指標(biāo)恢復(fù)到受試前水平, 研究結(jié)果提示受試者對(duì)失重環(huán)境產(chǎn)生免疫應(yīng)激和適應(yīng)性反應(yīng). Mednieks等[6]研究微重力對(duì)唾液腺分泌蛋白的影響, 對(duì)搭乘美國(guó)空間飛行器小鼠的唾液蛋白組成分變化進(jìn)行分析, 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠腺泡細(xì)胞分泌的淀粉酶和脯氨酸富集蛋白的含量較對(duì)照組明顯降低, 分析可能與模擬失重環(huán)境對(duì)cAMP信號(hào)調(diào)節(jié)通路有關(guān), 并認(rèn)為特殊唾液蛋白的生化檢測(cè)可作為空間飛行及地面事件應(yīng)激的潛在生物學(xué)指標(biāo). 李彥等[7]研究微重力環(huán)境下Smads信號(hào)通路對(duì)人牙周膜干細(xì)胞成骨向分化的影響, 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組Smads 2、3、4 mRNA的表達(dá)量與對(duì)照組相比明顯增加, 在2 h達(dá)到峰值, 隨后呈下降趨勢(shì)； p-Smads(磷酸化Smads)表達(dá)量呈上升趨勢(shì),2 h達(dá)峰值； 加入Smads抑制劑后p-Smads表達(dá)下降, 同時(shí)成骨標(biāo)志物膠原蛋白1(collagen1, COL1)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、骨鈣素(osteocalcin, OCN)表達(dá)量明顯降低, 研究結(jié)果表明, 在模擬微重力環(huán)境下,Smads信號(hào)通路參與并促進(jìn)人牙周膜干細(xì)胞成骨向分化, 這與Li等[8]研究的結(jié)果基本一致. 研究還發(fā)現(xiàn), 模擬微重力環(huán)境下人類(lèi)牙髓干細(xì)胞的增殖和粘附能力增強(qiáng),而細(xì)胞的遷移能力降低, 同時(shí), 整合素α6、整合素α5、整合素β1、層粘連蛋白β1、細(xì)胞粘合素C等表達(dá)明顯升高[9]. 另外, 袁林天等[10]研究模擬失重條件下鈣、磷代謝變化及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β,TGF-β1)、c-fos及Ⅰ和Ⅳ型膠原蛋白在牙髓、牙周組織中的功能效應(yīng), 發(fā)現(xiàn)失重引起牙本質(zhì)礦化不良, 1.5 G對(duì)抗措施能改善其對(duì)牙體組織礦物質(zhì)代謝帶來(lái)的不利影響, 并認(rèn)為T(mén)GF-β1、c-fos和膠原Ⅰ分泌減少是導(dǎo)致礦化不良的重要原因. Rai等[11]通過(guò)男女各10名志愿者-6°頭低位臥床30 d試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn), 無(wú)論男性或女性下頜骨和牙槽骨的骨密度、骨礦物質(zhì)含量均較正常對(duì)照組顯著降低, 而齦溝液中組織蛋白、骨鈣蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-8(matrix metalloproteinase-8, MMP-8)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)含量較對(duì)照組顯著增高, 結(jié)論認(rèn)為組織蛋白、骨鈣蛋白可能與微重力環(huán)境導(dǎo)致骨丟失有關(guān)； 而基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-8和MMP-9是機(jī)體的防御蛋白, 其含量增高可能與微重力環(huán)境導(dǎo)致細(xì)菌的毒力增加有關(guān). 湯楚華等[12]研究模擬失重后再超重對(duì)猴牙齦組織的影響, 發(fā)現(xiàn)模擬失重30 d后再超重環(huán)境中猴牙齦組織結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯改變, 但牙齦組織趨化因子CCL20(chemokine ligand 20, CCL20)及趨化因子受體6(chemokine receptor 6, CCR6)表達(dá)明顯增強(qiáng). 師天鵬等[13]研究30 d頭低位臥床對(duì)男性牙齦色彩的影響,分別在實(shí)驗(yàn)前3 d、實(shí)驗(yàn)第20天、第30天及實(shí)驗(yàn)后第3天檢測(cè)游離齦和附著齦的色彩, 發(fā)現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)前相比, 在實(shí)驗(yàn)的第20天和第30天游離齦和附著齦發(fā)生明顯的炎癥反應(yīng), 這說(shuō)明微重力可引發(fā)或加重口腔炎癥. 張凱等[14]研究模擬失重對(duì)大鼠咬肌超微結(jié)構(gòu)的影響, 發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組大鼠咬肌的肌纖維在1 wk時(shí)出現(xiàn)了部分溶解現(xiàn)象, 而咬肌溶解情況在第2周得到減輕, 于第4周基本緩解, 認(rèn)為模擬失重環(huán)境對(duì)大鼠咬肌造成的損傷隨時(shí)間延長(zhǎng)可發(fā)生逆轉(zhuǎn). 一系列研究表明, 失重對(duì)口腔微生態(tài)、唾液成分、牙齦組織、咀嚼肌等確有重要影響, 但具體機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究.

2 失重環(huán)境對(duì)胃腸道損傷和修復(fù)的影響

2.1 失重環(huán)境對(duì)胃腸的影響 胃腸道黏膜在各種應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中容易產(chǎn)生大量氧自由基, 進(jìn)而導(dǎo)致胃腸黏膜細(xì)胞損傷并引發(fā)潰瘍形成[15]. 失重環(huán)境對(duì)于機(jī)體來(lái)說(shuō)是一種特殊的應(yīng)激源. 李成林等[16]進(jìn)行尾大鼠懸吊法模擬失重實(shí)驗(yàn), 探討模擬失重條件下健康大鼠腸道黏膜組織中核因子-κB(nuclear factor - κB, NF-κB)的表達(dá)變化及其意義, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.5 d、1 d、2 d、7 d和21 d模擬失重組大鼠腸道組織NF-κB表達(dá)水平均顯著升高, 模擬失重0.5 d組腸道組織NF-κB表達(dá)開(kāi)始升高, 2 d組達(dá)高峰, 隨模擬失重時(shí)間的延長(zhǎng), NF-κB表達(dá)水平依次下降, 21 d組仍然高于相應(yīng)對(duì)照組. 結(jié)論認(rèn)為, 尾懸吊模擬失重大鼠腸道組織NF-κB表達(dá)水平明顯上調(diào), 提示腸道組織NF-κB表達(dá)變化與失重應(yīng)激反應(yīng)和失重耐受有密切關(guān)系. 郭彪等[17]研究尾懸吊模擬失重環(huán)境中大鼠血清胃泌素含量波動(dòng)和胃黏膜腺區(qū)熱休克蛋白70(heat shock protein70,Hsp70)表達(dá)變化, 發(fā)現(xiàn)尾懸吊早期大鼠胃黏膜屏障會(huì)受到源自局部和全身性的應(yīng)激損傷, 而在失重暴露急性期之后機(jī)體則可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)失重得以適應(yīng). 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), 尾懸吊模擬失重對(duì)大鼠胃黏膜組織超微結(jié)構(gòu)和氧化應(yīng)激狀態(tài)亦產(chǎn)生重要影響, 透射電鏡下可見(jiàn)尾懸吊模擬失重大鼠胃黏膜部分腺細(xì)胞核皺縮畸形, 染色質(zhì)濃縮邊聚、線粒體腫脹、嵴斷裂、溶解、空泡變性和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張； 其次, 實(shí)驗(yàn)組大鼠胃黏膜組織中NOS2和COX2表達(dá)呈現(xiàn)出一定規(guī)律的波動(dòng), 并與NO含量變化趨勢(shì)具有一致性, 這可能與胃黏膜組織中存在急相失重應(yīng)激反應(yīng)向慢相失重應(yīng)激反應(yīng)的過(guò)渡, 在應(yīng)激消耗與提升應(yīng)激耐力之間、應(yīng)激損傷與應(yīng)激復(fù)原之間存在交織和綜合效應(yīng)關(guān)系. 結(jié)論認(rèn)為, 持續(xù)尾懸吊可造成細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積, 胃黏膜細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)出現(xiàn)應(yīng)激損傷改變, 胃黏膜層變薄, 分泌及屏障等功能受損, 進(jìn)而有可能形成不可逆的不良后果[18]. 王利芳等[19]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)研究失重對(duì)消化系統(tǒng)功能的影響, 觀察模擬失重條件下大鼠胃黏膜瘦素及瘦素受體表達(dá)的變化, 發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞均分布于胃底腺的中下部區(qū)域, 陽(yáng)性物質(zhì)主要定位于主細(xì)胞和壁細(xì)胞, 并且模擬失重大鼠胃黏膜瘦素免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞密度顯著增加, 因此認(rèn)為28 d尾懸吊模擬失重可致大鼠胃黏膜瘦素及其受體表達(dá)增加, 提示瘦素可能參與失重過(guò)程中消化道功能紊亂的調(diào)節(jié).

胃腸道不僅消化和吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì), 而且還具有高效的屏障功能. 研究證實(shí), 失重對(duì)胃腸黏膜結(jié)構(gòu)、屏障功能、通透性、微生態(tài)等均造成一定影響. Rivera等[20]進(jìn)行地面模擬失重動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究, 發(fā)現(xiàn)微重力環(huán)境下胃腸道蠕動(dòng)紊亂和菌群移位, 腸黏膜屏障受到損害, 導(dǎo)致內(nèi)毒素成分進(jìn)入門(mén)靜脈而對(duì)肝臟造成損傷. 周金蓮等[21]研究進(jìn)一步證實(shí), 尾懸吊模擬失重可導(dǎo)致大鼠門(mén)靜脈內(nèi)毒素血癥. 內(nèi)毒素是存在于革蘭氏陰性桿菌菌體細(xì)胞壁內(nèi)的脂多糖, 其在細(xì)菌死亡、細(xì)胞壁崩解時(shí)釋出. 消化道革蘭氏陰性菌主要寄生在回腸和結(jié)腸. 分析認(rèn)為, 在失重不良刺激作用下, 胃腸道應(yīng)激反應(yīng)、蠕動(dòng)紊亂、血管床瘀血和微生態(tài)失調(diào)等一系列因素造成腸黏膜屏障受損, 使得細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物更容易進(jìn)入門(mén)靜脈. Ying等[22]的研究表明, 尾懸吊模擬失重14 d和21 d小鼠的小腸黏膜緊密連接蛋白表達(dá)顯著下降, 導(dǎo)致小腸黏膜通透性增加, 影響腸道微環(huán)境穩(wěn)定, 損害腸黏膜屏障, 導(dǎo)致毒素或微生物及代謝物移位, 引發(fā)局部及全身反應(yīng), 導(dǎo)致不良后果. Smith等[23]報(bào)道, 在美國(guó)宇航局的極限環(huán)境任務(wù)Ⅴ中, 通過(guò)對(duì)4男2女14 d空氣飽和潛水研究表明, 航天飛行與潛水任務(wù)均使乘員能量攝入減少并導(dǎo)致體重下降, 認(rèn)為該地基模擬環(huán)境可作為評(píng)估機(jī)體生理效應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及研究針對(duì)性措施的有效模型. Shi等[24]進(jìn)行后肢懸吊小鼠模擬微重力實(shí)驗(yàn), 研究發(fā)現(xiàn)微重力條件導(dǎo)致小鼠腸道微生態(tài)失調(diào), 厚壁菌增多, 擬桿菌減少, 結(jié)腸上皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化, 上皮細(xì)胞復(fù)制率降低, 杯狀細(xì)胞數(shù)量減少, 防御和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)減少, 右旋糖酐硫酸鈉的腸上皮損傷敏感性增加, 胃腸動(dòng)力受影響, 屏障功能受損, 結(jié)腸炎易感性增加, 因此強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期空間飛行過(guò)程中評(píng)估航天員腸道微生態(tài)穩(wěn)定的必要性. 鮑時(shí)明等[25]研究模擬失重環(huán)境對(duì)腹腔感染大鼠腸黏膜屏障的損害作用及抗感染治療效果, 發(fā)現(xiàn)模擬失重大鼠回腸黏膜和黏膜下層出現(xiàn)明顯的間質(zhì)水腫和血管充血, 黏膜層炎性細(xì)胞浸潤(rùn), 腸絨毛排列紊亂, 黏膜上皮脫落, 部分黏膜固有層腺體局灶性壞死； 模擬失重大鼠回腸黏膜Occludin和ZO-1蛋白表達(dá)稀少, Occludin和ZO-1蛋白表達(dá)量處于低谷水平； Fas、Fasl和Bax mRNA表達(dá)增強(qiáng),經(jīng)尾靜脈注射鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液治療組大鼠回腸黏膜病變較輕及相應(yīng)指標(biāo)明顯緩解, 故認(rèn)為模擬失重環(huán)境導(dǎo)致盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)所致腹腔感染大鼠腸黏膜屏障損害進(jìn)一步加劇, 靜脈用鹽酸莫西沙星對(duì)其有確定治療效果.

2.2 失重環(huán)境對(duì)腸道微生物的影響 人體腸道內(nèi)寄生有大量的微生物, 腸道菌群的穩(wěn)態(tài)性對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)、代謝、免疫等至關(guān)重要. 在腸道微環(huán)境中, 微生物菌群可以直接或間接影響機(jī)體的生物化學(xué)、生理和免疫途徑, 具有調(diào)節(jié)腸道屏障功能的重要作用[26,27]. 有關(guān)空間環(huán)境及模擬微重力環(huán)境對(duì)微生物生物學(xué)性狀的影響、應(yīng)用及其分子遺傳機(jī)制等一直是該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題. 有關(guān)失重導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)的國(guó)內(nèi)外早期研究, 筆者早先作過(guò)綜述[3]. Ritchie等[28]進(jìn)行微重力、飲食鐵以及放射線等影響結(jié)腸菌群和結(jié)腸功能的動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 發(fā)現(xiàn)空間飛行和地面模擬微重力均引起梭狀菌增加, 乳桿菌減少, 提示重力對(duì)結(jié)腸菌群產(chǎn)生重要影響. Li等[29]研究報(bào)道, 模擬微重力環(huán)境影響小鼠小腸菌群及免疫系統(tǒng), 造成腸道微生態(tài)紊亂, 并強(qiáng)調(diào)應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期空間飛行過(guò)程中炎性腸病進(jìn)行研究評(píng)估. Yang等[30]研究發(fā)現(xiàn), 模擬微重力環(huán)境中小鼠腸道菌群移位, 脆弱擬桿菌、大腸桿菌、巨核梭桿菌數(shù)量增加, 雙歧桿菌數(shù)量減少, 而肌肉注射雌激素具有抑制大腸桿菌和降低脂多糖血漿濃度的作用. Jiang等[31]研究發(fā)現(xiàn)21 d回轉(zhuǎn)器模擬微重力可加速白色假絲酵母菌SC5314的生長(zhǎng)速度, 促進(jìn)菌絲生長(zhǎng), 同時(shí)能增加菌株對(duì)氟康唑的敏感性.

大腸埃希菌是最常見(jiàn)的條件致病菌. Li等[32]研究搭載飛船17 d的大腸埃希菌菌株LCT-EC52和LCT-EC59,發(fā)現(xiàn)空間環(huán)境中菌株在代謝、轉(zhuǎn)錄和蛋白組水平發(fā)生廣泛而顯著的變化, 這對(duì)認(rèn)識(shí)大腸桿菌的空間適應(yīng)變異及危害有重要意義. 劉蓉等[33]采用二代測(cè)序技術(shù)研究模擬失重下空間誘變大腸桿菌(T1-13)感染巨噬細(xì)胞RAW264.7后差異表達(dá)的miRNAs及其意義, 發(fā)現(xiàn)模擬失重下空間誘變大腸桿菌感染巨噬細(xì)胞后miRNAs表達(dá)出現(xiàn)顯著差異, 這些miRNAs可能通過(guò)調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶、WNT以及TGF-β等通路參與失重條件下炎癥反應(yīng)的發(fā)生. 姚靜等[34]觀察空間誘變大腸桿菌感染尾吊模擬失重小鼠后炎癥反應(yīng)變化, 發(fā)現(xiàn)空間誘變大腸桿菌感染尾吊小鼠后可顯著升高血漿及腸道組織中炎癥因子表達(dá), 導(dǎo)致更嚴(yán)重的腸道黏膜屏障受損, 這提示尾懸吊模擬失重動(dòng)物感染誘變大腸桿菌可加重機(jī)體的炎癥反應(yīng).

嗜酸乳酸桿菌作為一種人類(lèi)典型的益生菌, 在微重力環(huán)境下亦發(fā)生重要變化. Shao等[35]研究表明, 在模擬微重力條件下盡管其形態(tài)未發(fā)生重要變化, 但生長(zhǎng)周期加速, 耐酸能力加強(qiáng), 對(duì)頭孢阿列辛、硫酸慶大霉素、青霉素鈉鹽等的敏感度下降, 并通過(guò)調(diào)節(jié)肝HepG2細(xì)胞中膽固醇代謝基因CYP7A1、ABCB11、LDLR和HMGCR的表達(dá)而提高嗜酸乳酸桿菌體外降膽固醇的能力.

一系列研究表明, 在空間飛船特殊環(huán)境中, 局限性的生活方式、極端的環(huán)境應(yīng)激等眾多因素會(huì)打破機(jī)體與微生物之間的平衡, 微生物群發(fā)生變化及變異, 部分微生物的毒力增強(qiáng), 機(jī)體免疫系統(tǒng)失調(diào), 眾多因素導(dǎo)致航天員面對(duì)微生物感染的風(fēng)險(xiǎn)增加. 微重力對(duì)腸道微生物的影響列表見(jiàn)表1. 顯然, 通過(guò)飲食和益生菌療法維護(hù)航天員腸道微生態(tài)非常重要[36,37].

3 失重環(huán)境對(duì)肝臟損傷和修復(fù)的影響

肝臟的功能極其復(fù)雜, 研究失重對(duì)肝臟造成的損傷及機(jī)制相對(duì)較為困難. 在失重環(huán)境中, 肝臟受到瀑布式的直接和間接的應(yīng)激作用, 正常生理機(jī)能受到影響. 國(guó)內(nèi)外學(xué)者早年在失重影響肝功能方面進(jìn)行過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)研究[3]. 后續(xù)有學(xué)者進(jìn)行尾懸吊同時(shí)進(jìn)行對(duì)抗訓(xùn)練2 mo的模擬失重動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 進(jìn)一步證實(shí), 長(zhǎng)時(shí)間失重對(duì)肝臟造成明顯損傷, 觸發(fā)肝細(xì)胞凋亡, 而對(duì)抗訓(xùn)練在一定程度上具有改善肝臟損害的作用[38].

微重力環(huán)境還可以對(duì)肝臟代謝造成一定的影響.Anselm等[39]研究搭載飛船“Bion-M 1”30 d飛行小鼠的肝臟代謝特點(diǎn), 蛋白組學(xué)分析結(jié)果顯示218種蛋白上調(diào),224種蛋白下調(diào), 7 d地面適應(yīng)后氨基酸代謝相關(guān)蛋白水平呈現(xiàn)高表達(dá), 過(guò)氧化物酶增殖激活受體通路恢復(fù)正常, 前者提示糖異生過(guò)程加速, 后者提示肝臟的脂質(zhì)過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕, 而且, 在跨膜蛋白和CYP超家族蛋白恢復(fù)的基礎(chǔ)上, 膽汁酸分泌趨于正常, 研究結(jié)果提示,30 d飛行小鼠返回地面后一周內(nèi)肝臟的藥理反應(yīng)復(fù)原,肝臟脂質(zhì)氧化毒性下降, 糖異生波動(dòng), 葡萄糖攝取應(yīng)予監(jiān)測(cè). Jonscher等[40]應(yīng)用代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)以及拉曼顯微鏡, 研究搭載Space Transportation System -135太空飛行13 d小鼠的肝臟脂代謝特點(diǎn), 發(fā)現(xiàn)失重小鼠體重減輕, 脂類(lèi)重新分布, 肝細(xì)胞內(nèi)視黃醇生成和儲(chǔ)存缺乏, 后者與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-α介導(dǎo)通路和肝星狀細(xì)胞激活有關(guān), 伴有膽汁酸分泌增加及肝損害早期特征, 分析認(rèn)為, 雖然13 d短期太空飛行不足以形成肝組織纖維化, 但視黃醇生成和儲(chǔ)存缺乏, 加之細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)標(biāo)記物的變化, 提示長(zhǎng)期太空環(huán)境暴露下肝臟有可能發(fā)生進(jìn)行性損害, 增加罹患非酒精性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn).

失重不僅影響肝細(xì)胞代謝, 同時(shí)也可以改變肝細(xì)胞的增殖能力. Chen等[41]研究發(fā)現(xiàn), 懸尾模擬微重力14、28和42 d動(dòng)物的肝細(xì)胞增值因子Ki67、PCNA和PH3等表達(dá)顯著下降, 細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子Ccna2、Ccnd1、Cdk1、Cdk2和cyclin D3等亦顯著下調(diào), 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), 失重環(huán)境下肝細(xì)胞增殖受到抑制與miR-223表達(dá)上調(diào)有密切關(guān)系, 而miR-223抑制肝細(xì)胞增殖的直接靶點(diǎn)為細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2(cyclin-dependent kinase 2,CDK2)和促血管增生卡林蛋白1, 后者與阻滯肝細(xì)胞增殖的p27呈負(fù)相關(guān)系. 亦有學(xué)者研究CL-1肝細(xì)胞跟人肝星形細(xì)胞(hepatic stellate cells, HSC)進(jìn)行微載體微重力共培養(yǎng)來(lái)提高CL-1肝細(xì)胞的活力與功能的可行性, 結(jié)論認(rèn)為, 人肝細(xì)胞、HSC微載體微重力共培養(yǎng)研究有利于維持及增強(qiáng)旋轉(zhuǎn)生物反應(yīng)器的肝細(xì)胞活力及功能, 對(duì)人工肝的培養(yǎng)模式發(fā)展具有重要意義[42]. 田西朋等[43]探討細(xì)胞回旋培養(yǎng)系統(tǒng)模擬微重力對(duì)小鼠肝kupffer細(xì)胞增殖及相關(guān)基因表達(dá)的影響, 結(jié)果顯示小鼠肝kupffer細(xì)胞在失重應(yīng)激損傷期, 其增殖功能受到抑制, 一定時(shí)相后其增殖能力伴隨相關(guān)基因變化得以恢復(fù)并被激活強(qiáng)化,提示肝臟kupffer細(xì)胞可能在分子基因水平通過(guò)調(diào)整吞噬和分泌機(jī)制, 在刺激應(yīng)答、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)介質(zhì)、維護(hù)細(xì)胞功能、防御級(jí)聯(lián)損傷等環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用, 這對(duì)失重乃至機(jī)體內(nèi)外各種不良環(huán)境和應(yīng)激情況下肝臟kupffer細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抵御感染及損傷修復(fù)等方面具有重要意義.

表1 微重力對(duì)腸道微生物的影響

對(duì)失重環(huán)境影響肝臟的情況采取針對(duì)性措施, 亦是學(xué)術(shù)界探討的重要問(wèn)題之一. 宋艷等[44]觀察預(yù)針刺和針刺治療對(duì)模擬失重大鼠肝臟超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-PX)活力、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量及Hsp70表達(dá)的影響, 大鼠尾部懸吊4 wk復(fù)制模擬失重模型, 預(yù)針刺組在尾部懸吊前1 wk, 電針刺激雙側(cè)“腎俞”、“脾俞”和“三陰交”穴, 30 min/次,每日1次, 發(fā)現(xiàn)預(yù)針刺可以明顯抑制大鼠尾部懸吊引起的肝HSP 70表達(dá)的上調(diào), 其他指標(biāo)亦有不同程度的改善, 提示預(yù)針刺可能有利于提高肝臟的抗氧化能力. 鄧忠偉等[45]采用尾懸吊法建立模擬失重Wistar大鼠模型,盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(cecal ligation and punctur, CLP)建立腹腔感染模型, 研究模擬失重環(huán)境下腹腔感染大鼠肝臟微循環(huán)變化及經(jīng)尾靜脈注射鹽酸莫西沙星抗感染治療效果, 研究結(jié)果提示模擬失重環(huán)境下CLP所致腹腔感染可造成肝臟微循環(huán)障礙, 靜脈用鹽酸莫西沙星對(duì)改善肝臟微循環(huán)障礙及損傷有確定效果.

肝臟作為人體最重要的生化代謝和免疫調(diào)節(jié)以及解毒器官, 在機(jī)體應(yīng)對(duì)特殊環(huán)境及生理病理演變過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[46]. 一系列研究表明, 長(zhǎng)期太空飛行對(duì)機(jī)體多系統(tǒng)器官造成一定影響, 肝臟是最容易累及的器官之一. 相關(guān)機(jī)理研究及針對(duì)性措施方面, 尚待深入研究.

4 失重環(huán)境下對(duì)胰腺損傷和修復(fù)的影響

胰腺為人體主要的分泌性腺體, 主要包括外分泌和內(nèi)分泌兩大功能[47]. 盡管失重對(duì)胰腺影響的研究報(bào)道不多,但前期研究表明失重對(duì)胰腺體積和重量、血清淀粉酶和脂肪酶、胰島素和胰高血糖素及生長(zhǎng)抑素分泌、血糖代謝以及胰腺組織應(yīng)激反應(yīng)等造成明確影響[3]. 進(jìn)一步研究表明, 失重對(duì)胰腺確有重要影響. Proshchina等[48]觀察搭載飛船Bion-M1 Space Mission的小鼠, 研究長(zhǎng)時(shí)間空間飛行對(duì)胰腺的影響, 通過(guò)形態(tài)計(jì)量及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 發(fā)現(xiàn)小鼠的胰島體積與體重密切相關(guān), 無(wú)論作為搭載空間飛行動(dòng)物還是地面對(duì)照動(dòng)物, 運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退及強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)對(duì)此起重要作用. 借助微重力三維培養(yǎng)技術(shù)亦可觀察細(xì)胞與細(xì)胞以及細(xì)胞與環(huán)境之間的交互關(guān)系.Samuelson等[49]研究發(fā)現(xiàn), 相比二維培養(yǎng), 在微重力三維培養(yǎng)環(huán)境中, 胰腺前體細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能得到改善, 細(xì)胞增殖加速, 轉(zhuǎn)錄信號(hào)強(qiáng)化, 基因轉(zhuǎn)譯改善, 細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激發(fā)生反應(yīng), 研究結(jié)果提示微重力三維培養(yǎng)器堪比具有糖尿病治療潛在價(jià)值的胰腺細(xì)胞壁龕. 上述研究結(jié)果表明, 失重對(duì)胰腺組織結(jié)構(gòu)和功能均可造成一定的影響, 但具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討.

5 展望

隨著我國(guó)載人航天事業(yè)的迅猛發(fā)展, 航天醫(yī)學(xué)研究和保障面臨重大的機(jī)遇與挑戰(zhàn). 失重作為一種極為特殊的環(huán)境因素, 可造成消化系統(tǒng)一系列生理性和/或病理性改變, 包括對(duì)消化液和消化道激素分泌、胃腸黏膜屏障、口腔和腸道微生態(tài)、胃腸道血液及淋巴循環(huán)、藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)以及肝臟和胰腺等的影響. 如何保障航天員在執(zhí)行航天任務(wù)及參加模擬失重訓(xùn)練過(guò)程中消化系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡, 意義重大. 由于消化系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能十分復(fù)雜, 國(guó)內(nèi)外在這方面的研究相對(duì)滯后. 失重環(huán)境對(duì)消化系統(tǒng)創(chuàng)傷和應(yīng)激損傷及修復(fù)的特點(diǎn)和機(jī)理以及應(yīng)對(duì)措施, 將是下一步研究的重點(diǎn).