徐思楠，陳 鑫，孫倚天，李國熊

徐思楠，陳鑫，孫倚天，李國熊，杭州師范大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 310015

核心提要： 消化性潰瘍和高血壓病在臨床上常合并存在,本文介紹了此類患者目前診療現(xiàn)狀, 包括好發(fā)人群、無痛胃鏡的運用、治療藥物選擇等, 以及其黏膜免疫和體液免疫功能改變情況, 以期為臨床診治提供一定參考.

0 引言

消化性潰瘍(peptic ulcer, PU)和高血壓病(hypertension,HTN)均是常見病, 且臨床上兩者常有合并. 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是PU的首要致病因素,與人體調(diào)節(jié)T細胞(regulatory T cell, Treg)引起的免疫調(diào)控和H. pylori自身產(chǎn)生的細胞毒素相關蛋白A(cytotoxinassociated protein A, CagA)及空泡細胞毒素A(vacuolating cytotoxin gene A, VacA)引起的炎癥反應密切相關. HTN是一種以動脈血壓持續(xù)升高為特征的“心血管綜合征”, 該病可能因機體細胞及體液免疫功能改變, 致一系列炎癥反應形成.

1 PU合并HTN的診療現(xiàn)狀

臨床上PU合并HTN患者不在少數(shù), 尤以老年人群中多見. Mitsutake等[1]對2013-09/2014-08居住于日本東京的1311116名75歲以上老年人罹患多種慢性病情況的研究結(jié)果顯示, 65.0%的老年人同時患有3種或者以上慢性疾病, 其中12.4%男性同時患者HTN、PU、心臟病, 12.8%女性同時患有HTN、PU、血脂異常, HTN及PU合并存在時患者臨床治療難度及診治費用較高. 國內(nèi)亦有報道[2]表明在年齡大于55歲的PU患者中, 約98.3%的人同時患有一種及以上心腦血管疾病, 如高血壓、心臟病、腦卒中等. 老年HTN患者, 更易合并潰瘍, 且一旦并發(fā)上消化道出血, 病情兇險, 不易止血. 馬素云等[3]將112例HTN患者作為研究組, 對照組為170例非HTN患者,比較兩組PU檢出率, 發(fā)現(xiàn)在H. pylori感染無明顯統(tǒng)計學差異下, 研究組PU檢出率為16.1%, 明顯高于對照組4.7%(P＜0.01, χ2= 9.30), 尤其是胃潰瘍檢出率達10.7%,對照組僅3.5%, 其原因可能是長期高血壓致心功能不全, 使肝淤血加重, 門脈壓力升高, 消化道黏膜進而缺血缺氧, 削弱黏膜保護能力； 且大部分HTN患者長期服用鈣通道阻滯劑, 以致膽汁和胃酸返流及胃排空延遲, 促使?jié)冃纬?

有研究[4,5]發(fā)現(xiàn)在PU和HTN患者中往往出現(xiàn)人體免疫功能異常, PU患者外周血中IgG水平較正常人高,CD3、CD4、CD4/CD8、CD19、CD56、C3、C4水平較正常人低, 且當合并有上消化道出血時這種差異更加明顯, 這表明機體免疫功能紊亂致消化道黏膜更易受損, 并且在出血時免疫抑制更加嚴重, 而進一步合并HTN后, 由于細胞免疫功能紊亂加劇, 使患者胃黏膜血管內(nèi)炎癥加重, 致局部血管內(nèi)皮細胞損傷, 血栓形成, 可引起微循環(huán)障礙, 若在治療PU同時合理控制血壓, 將有助于潰瘍愈合.

近年來, 無痛胃鏡檢查因其諸多優(yōu)點, 在PU合并HTN患者中運用越來越多見. 2016年李艷等[6]將80例75歲以上HTN患者隨機分為無痛胃鏡組和常規(guī)胃鏡組,比較兩組患者PU檢出率、檢查過程中不良反應(惡心嘔吐、躁動、咳嗽等)、術前及術中血壓情況, 結(jié)果顯示無痛胃鏡組潰瘍檢出率95.0%, 明顯高于常規(guī)胃鏡組52.5%, 且不良反應較常規(guī)胃鏡組少, 值得注意的是無痛胃鏡組患者檢查過程中血壓較檢查前有所下降, 而常規(guī)胃鏡則較檢查前上升, 提示無痛胃鏡應用在HTN合并PU患者中更安全. 其他研究[7]也認為高齡患者往往存在多種心腦血管疾病的潛在風險, 胃鏡作為侵入性檢查,對消化道存在明顯的刺激, 常規(guī)胃鏡檢查可引起患者精神緊張、不安、恐懼等負面心理, 導致血壓升高, 而無痛胃鏡則利用較低劑量的丙泊酚全身麻醉, 使患者處于淺睡眠狀態(tài), 有效降低呼吸道周圍平滑肌和神經(jīng)對胃鏡軟管的應激反應, 使心率及血壓穩(wěn)定, 利于檢查.

治療方面, 除了針對PU的規(guī)范化治療外, 合理選用降壓藥物很關鍵. 柏鐵君[8]將70例PU合并HTN患者隨機對等分為兩組, 均以奧美拉唑腸溶膠囊治療PU, 比較硝苯地平(對照組)與氯壓定(觀察組)的療效, 發(fā)現(xiàn)觀察組不僅HTN改善優(yōu)于對照組(P＜0.05), 且潰瘍療效優(yōu)于對照組(P= 0.023, χ2= 5.185), 兩種疾病治療總有效率達88.57%, 明顯高于對照組65.71%； 觀察組的藥物不良反應發(fā)生率為2.86%, 顯著低于對照組22.86%. 其原因與氯壓定可有效抑制交感神經(jīng), 減少胃酸分泌, 而硝苯地平可導致胃排空延遲和胃酸反流, 使PU發(fā)生風險增加有關. 有報道氯沙坦也是一種合適的選擇. 因人體胃酸分泌受大腦迷走神經(jīng)區(qū)域孤束核和背側(cè)運動核的調(diào)控, 這些區(qū)域血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱtype 1 receptor, AT-1)密集, 氯沙坦可通過血腦屏障阻斷AT-1受體, 減少胃酸和胃蛋白酶等侵襲性因子釋放, 促進潰瘍愈合[9]. 除上述藥物干預外, 有研究[10]還發(fā)現(xiàn)飲用硫磺礦水可促進潰瘍愈合和控制血壓, 這主要歸功于其中的活性分子硫化氫(H2S), 它作為人體的一種信號分子, 可通過硫化作用, 輕易穿過皮膚和黏膜, 在許多細胞保護性的生化反應中發(fā)揮作用, 目前發(fā)現(xiàn)其有以下三個作用： (1)通過增加血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)受體的表達和活化來促進新血管生長, 進而改善局部血供, 促進黏膜修復； (2)可去除血管內(nèi)皮細胞中存在的一氧化氮合成酶抑制因子L-NAME, 有助于舒張血管； (3)抗炎作用, 主要通過影響MAP激酶信號傳導使外周血淋巴細胞合成分泌白介素(interleukin, IL)-2及IL-8減少, 并減少細胞毒性反應.

2 PU合并HTN患者非特異性免疫功能變化

非特異性免疫應答又稱為固有免疫, 是人體長期進化過程中逐漸形成的天然免疫防御體系, 主要包括組織屏障、固有免疫細胞和固有免疫分子, 而在胃腸道主要以黏膜屏障的免疫作用為主.

眾所周知,H. pylori是PU的首要病因, 它可影響人體Treg細胞功能和產(chǎn)生CagA及VacA來引起強烈的免疫反應, 破壞黏膜防護屏障. Robinson等[11]通過檢測人黏膜內(nèi)IL-10、Th1、Th2及CD4+等水平發(fā)現(xiàn), 在H. pylori感染但未發(fā)生PU的患者中, 由于Treg細胞誘導釋放高水平的抑炎因子IL-10及CD4+, 抑制IL-8等促炎因子作用, 減輕了H. pylori侵入黏膜后所造成的局部炎癥反應, 達到免疫穩(wěn)態(tài), 相反的, 在發(fā)生PU的患者中, Treg細胞呈現(xiàn)下調(diào)免疫的作用, IL-10水平降低2.4倍, Th1和Th2等釋放促炎因子的細胞水平分別提高3.2倍和6.1倍, 釋放更多炎癥介質(zhì), 打破免疫穩(wěn)態(tài), 劇烈炎癥反應致潰瘍形成. 另外,H. pylori感染后可致T細胞免疫調(diào)節(jié)功能缺陷, 黏膜內(nèi)大量低活性、低表達IL-10的Treg細胞無效積聚本身亦可引起急性炎癥反應損傷組織細胞, 破壞胃腸道黏膜,嚴重時出現(xiàn)潰瘍[12].H. pylori除通過影響Treg細胞功能外, 還通過釋放兩種毒素(CagA、VacA)破壞黏膜免疫.研究[13]表明, CagA是一種由致病性染色體島(Cag-PAI)末端的cagA基因編碼的分子量為128 kDa的免疫顯性抗原, Cag-PAI中還可編碼Ⅳ型分泌系統(tǒng),H. pylori可通過該系統(tǒng)黏附到細胞上, 然后將CagA轉(zhuǎn)移至宿主細胞的細胞質(zhì), 在那里CagA被Abl激酶或Src激酶磷酸化后, 干擾細胞內(nèi)信號傳導, 導致上皮細胞形態(tài)和功能改變, 此外, CagA還可直接以非磷酸化狀態(tài)作用于宿主細胞, 影響細胞間緊密連接、細胞極性、細胞增殖和分化、細胞內(nèi)部微結(jié)構(gòu)、誘導炎癥反應以及細胞纖維化； VacA除可破壞黏膜上皮細胞間的緊密連接外, 還可抑制T細胞增殖、活化和效應功能, 從而改變宿主炎癥反應, 使細菌長期生存, 而且該毒素本身即可通過激活核因子NF-κB上調(diào)IL-8水平, 來誘導黏膜炎癥反應發(fā)生, 目前認為上述兩種毒素均與PU和慢性萎縮性胃炎的嚴重程度,乃至胃癌發(fā)生上呈正相關.

近年來諸多研究[14,15]表明H. pylori與心血管疾病發(fā)生具有相關性,H. pylori感染5年內(nèi)心血管病發(fā)生風險增加15%, 它誘導炎癥因子釋放, 引起局部強烈炎癥反應破壞血管內(nèi)皮細胞, 損傷黏膜血管, 使微循環(huán)障礙, 黏膜缺血缺氧嚴重, 導致了HTN、周圍動脈疾病(peripheral arterial disease, PAD)等發(fā)生. Sawayama等[16]篩查了69例PAD患者H. pylori感染情況, 發(fā)現(xiàn)其感染率高達79.7%,尤其在男性患者中更是達到84.8%, 認為H. pylori感染導致局部慢性炎癥, 長此以往引起全身性慢性炎癥, 使動脈斑塊的不穩(wěn)定, 增加PAD發(fā)病風險, 是PAD發(fā)病的獨立危險因素. 我國一項針對5246例成年人的橫斷面研究[17]發(fā)現(xiàn)H. pylori感染與HTN發(fā)病呈正相關(OR = 1.23；95%CI： 1.04-1.46), 也認為H. pylori是HTN的獨立危險因素； 與H. pylori陰性者相比,H. pylori感染者舒張壓增加了0.735 mmHg(95%CI： 0.101-1.369), 平均動脈壓增加0.723 mmHg(95%CI： 0.034-1.413), 其原因與H. pylori感染后機體釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、IL-6和C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)等炎癥因子, 引起胰島素抵抗, 進一步致動脈粥樣硬化, 動脈彈性降低致外周血管阻力增加相關. 如果早期根治H. pylori(尤其是年齡小于65歲)可以有效降低冠心病發(fā)病風險, 這與長期感染H. pylori可誘導局部炎癥反應, 內(nèi)皮損傷, 凝血級聯(lián)的慢性低級激活, 脂質(zhì)代謝失調(diào)和高同型半胱氨酸血癥等原因相關, 根除H. pylori則可以提高HDL水平, 降低CRP和纖維蛋白原水平[18].

3 PU合并HTN患者特異性免疫功能變化

特異性免疫又稱為適應性免疫或獲得性免疫, 主要包括由T細胞介導的細胞免疫和B細胞介導的體液免疫. 目前研究認為在PU合并HTN患者體內(nèi)主要由H. pylori、CagA及各類炎癥介質(zhì)等引起特異性免疫反應.

3.1 細胞免疫功能變化 CD4+T細胞(主要是Th1細胞和Th17細胞)在免疫過程中起關鍵作用, 如圖1. 巴西一項針對554名胃腸病患者的前瞻性研究[19]發(fā)現(xiàn),H. pylori陽性的PU患者胃腸黏膜內(nèi)γ干擾素(interferon-γ, IFN-γ)及IL-12水平分別高達1335 pg/mg±1.52 pg/mg和108 pg/mg±1.40 pg/mg, 而IL-4及IL-10水平低下, 這使得CD4+T細胞在受外界因素刺激后, 易分化為Th1細胞, 而此類細胞并不能徹底清除H. pylori等病原體, 反而導致炎癥狀態(tài)持續(xù)存在, 疾病慢性化, 乃至加重惡化. 同樣, 胃黏膜中Th17細胞數(shù)及其表達的IL-17水平也與慢性炎癥程度正相關, 當H. pylori感染及患PU時其細胞數(shù)明顯增加, 炎癥因子水平明顯提高, 其產(chǎn)生的IL-17可以激活胃上皮細胞中ERK1/2MAP激酶, 促進制炎因子IL-8分泌, 誘導黏膜長期慢性炎癥發(fā)生[20]. 此外, 一些研究[21,22]還發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細胞分泌的一氧化氮可以舒展血管, 在防止白細胞黏附與外滲以及調(diào)節(jié)血壓上起作用, 但IL-17可使肽鏈上蘇氨酸495磷酸化, 致合成的內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)活性降低, 即IL-17降低eNOS活性, 導致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損, 引起血壓升高, 而血壓過高又會作用于血管壁導致管壁機械應力改變, 促進大血管的周期性伸展, 延伸的管壁可以增加內(nèi)皮細胞的生成, 并釋放IL-6、IL-8、活性氧類(reactive oxygen species, ROS)、內(nèi)皮素等促炎介質(zhì), 另外, 延伸的管壁還會增加血管細胞黏附分子、細胞內(nèi)粘附分子和CD40的表達, 這些因素激活單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞并浸潤, 引起局部乃至全身炎癥反應, 損傷黏膜微循環(huán), 使局部缺血缺氧, 增加PU風險.

圖1 CD4+T細胞在細胞免疫過程中的作用.

3.2 體液免疫功能變化 對于體液免疫改變的報道鮮見,現(xiàn)有文獻主要是關于其伴發(fā)其他并發(fā)癥(如消化道出血)時的免疫情況. 劉建生等[23]在其研究中發(fā)現(xiàn)當PU并發(fā)出血時, 人體IgA、IgM、IgG、C3和C4水平下降, 其原因是機體損傷出血后皮質(zhì)醇及細胞因子的大量釋放,與細胞的相應受體結(jié)合而干預前B細胞增殖分化, 影響成熟B細胞功能, 從而導致免疫球蛋白的改變, C4參與經(jīng)典途徑中的激活過程, 而C3則在補體激活的經(jīng)典途徑與旁路途徑中起作用, 出血后的免疫抑制, 能激活經(jīng)典途徑和旁路途徑.

4 結(jié)論

PU合并HTN已逐漸成為臨床上常見的一種慢病合并模式, 目前對其診療上, 無痛胃鏡因安全性高等優(yōu)點已逐漸得到認可, 氯壓定、氯沙坦既可有效控制血壓, 亦能減少胃酸分泌, 促進黏膜修復, 國外研究更是發(fā)現(xiàn)長期飲用含硫磺礦水可同時防治PU和HTN, 但結(jié)合此類患者本身黏膜免疫、特異性免疫等改變情況, 未來也許還可將其免疫數(shù)據(jù)變化作為評估病情及預后的一部分, 亦可繼續(xù)完善相關實驗研究, 充分明確其免疫功能變化, 從免疫靶向角度出發(fā)研制新型藥物, 更有效的改善病癥.