孫維佳

(黑龍江省傳染病防治院藥劑科，黑龍江 哈爾濱 150500)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性傳染病，不僅危害人體健康，而且會(huì)導(dǎo)致患者死亡[1]。根據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)全球結(jié)核病報(bào)告，2016年全球新發(fā)生結(jié)核病1 040萬例，我國新發(fā)結(jié)核病89.5萬例[2]?；熓强刂平Y(jié)核病的重要手段，正確選擇藥物，制訂合理的給藥方案，是治愈患者、消除感染和控制結(jié)核病傳播的最有效措施[3]。因此，針對抗結(jié)核藥的使用情況開展研究工作，有助于了解結(jié)核病患者的治療現(xiàn)狀。本研究根據(jù)《醫(yī)院處方分析項(xiàng)目》的數(shù)據(jù)，對2015—2017年我國七省市79家醫(yī)院抗結(jié)核藥使用情況進(jìn)行抽樣調(diào)查統(tǒng)計(jì)分析，旨在為抗結(jié)核藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

全部資料來源于中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)會(huì)專業(yè)委員會(huì)《醫(yī)院處方分析項(xiàng)目》數(shù)據(jù)庫，選取北京、上海、廣州、成都、杭州、天津和鄭州七省市共79家醫(yī)院為研究對象，其中，三級醫(yī)院65家(包括9家結(jié)核病?？漆t(yī)院)、二級醫(yī)院14家；從上述醫(yī)院中抽取2015—2017年每季度10 d(每年40 d)住院結(jié)核病患者(根據(jù)診斷中含有“結(jié)核”“肺結(jié)核”字樣界定)的用藥醫(yī)囑。

1.2 方法

對2015—2017年七省市79家醫(yī)院抗結(jié)核藥使用情況進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，包括藥品名、規(guī)格、劑型、消耗數(shù)量及銷售金額等信息。利用WHO推薦的限定日劑量(defined dialy dose，DDD)為指標(biāo)進(jìn)行分析，DDD依據(jù)《新編藥物學(xué)》(17版)及藥品說明書中規(guī)定用量確定。用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD，DDDs越大，表明該藥應(yīng)用趨勢明顯。限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)=某藥年銷售金額/該藥的DDDs，DDC越大，表示患者每日支付的費(fèi)用越高。

2 結(jié)果

2.1 2015—2017年七省市79家醫(yī)院各類抗結(jié)核藥的銷售金額、DDDs及其構(gòu)成比

2015—2017年，七省市79家醫(yī)院抗結(jié)核藥總銷售金額分別為349.4、468.6和543.2萬元，呈明顯增長趨勢，2017年較2015年的增幅達(dá)35.7%；其中，一線抗結(jié)核藥銷售金額占抗結(jié)核藥總銷售金額的20%～30%，且逐年降低；二線抗結(jié)核藥銷售金額占抗結(jié)核藥總銷售金額的70%～80%，且呈升高趨勢；

口服劑型銷售金額占抗結(jié)核藥總銷售金額的18%～24%，略有升高；注射劑型銷售金額占抗結(jié)核藥總銷售金額的75%～81%；一線抗結(jié)核藥、口服劑型的DDDs構(gòu)成比逐年升高，二線抗結(jié)核藥及注射劑型的DDDs構(gòu)成比則呈降低趨勢，見表1。

2.2 2015—2017 年七省市79家醫(yī)院抗結(jié)核藥各品種的銷售金額及其構(gòu)成比、排序

2015年，銷售金額排序居前3位的藥品依次為利福平注射劑型、左氧氟沙星注射劑型和莫西沙星注射劑型，均為注射劑，莫西沙星口服劑型和環(huán)絲氨酸口服劑型緊隨其后；2016年、2017年各藥品銷售金額排序略有變化，莫西沙星注射劑型連續(xù)2年穩(wěn)居第1位；2017年，左氧氟沙星注射劑型的銷售金額較前2年明顯降低，利奈唑胺口服劑型的銷售金額較2016年增長了282%，其銷售金額排序由第8位躍居第4位；一線抗結(jié)核藥中，除吡嗪酰胺口服劑型、異煙肼注射劑型由于價(jià)格上漲因素，銷售金額排序有所上升外，其余藥品無明顯變化，見表2。

表1 2015—2017年七省市79家醫(yī)院各類抗結(jié)核藥的銷售金額、DDDs及其構(gòu)成比Tab 1 Consumption sum, DDDs and its constituent ratio of various types of antitubercular agents in 79 hospitals of seven provinces and cities from 2015 to 2017

表2 2015—2017年七省市79家醫(yī)院抗結(jié)核藥各品種的銷售金額及其構(gòu)成比、排序Tab 2 Consumption sum and its constituent ratio, and ranking of various types of antitubercular agents in 79 hospitals of seven provinces and cities form 2015 to 2017

2.3 2015—2017年七省市79家醫(yī)院抗結(jié)核藥各品種的DDDs及其排序、構(gòu)成比和DDC及其排序

2015—2017年，七省市79家醫(yī)院抗結(jié)核藥總DDDs分別為312 981、354 337、380 425，年均增長率為10.3%；DDDs排序居前5位的藥品依次為乙胺丁醇口服劑型、吡嗪酰胺口服劑型、異煙肼口服劑型、利福平口服劑型及異煙肼注射劑型，均為一線抗結(jié)核藥，其排序基本無變化；2017年，左氧氟沙星注射劑型的DDDs構(gòu)成比降低，但其排序穩(wěn)定，莫西沙星注射劑型的DDDs增幅較大，其排序由2015年的第16位升至第11位，環(huán)絲氨酸口服劑型、利奈唑胺口服劑型和利奈唑胺注射劑型的DDDs約為2015年的4倍，其他藥品的DDDs變化不大；一線抗結(jié)核藥的DDC排序靠后，異煙肼注射劑型、吡嗪酰胺口服劑型的DDC增幅較大；二線抗結(jié)核藥中，氟喹諾酮類藥物的DDC排序均居前5位，見表3。

表3 2015—2017年七省市79家醫(yī)院抗結(jié)核藥各品種的DDDs及其排序、構(gòu)成比和DDC及其排序Tab 3 DDDs and its ranking, constituent ratio, DDC and its ranking of various types of antitubercular agents in 79 hospitals of seven provinces and cities from 2015 to 2017

3 討論

3.1 各類抗結(jié)核藥的使用情況

按照抗結(jié)核藥的特性和療效，分為一線、二線兩類，一線抗結(jié)核藥包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和鏈霉素，其余歸為二線抗結(jié)核藥。一線抗結(jié)核藥的藥理作用最強(qiáng)、耐受性最好，不良反應(yīng)相對較小，目前為治療結(jié)核病的首選藥物[4]。2015年，根據(jù)藥物的殺菌活性、療效和安全性，并結(jié)合我國用藥特點(diǎn)，中國防癆協(xié)會(huì)在上述基礎(chǔ)上將抗結(jié)核藥進(jìn)一步劃分為5組，分別為一線口服類抗結(jié)核藥、注射類抗結(jié)核藥、氟喹諾酮類藥物、二線口服類抗結(jié)核藥和其他種類抗結(jié)核藥[5]。

表1顯示，一線及二線抗結(jié)核藥的DDDs及其構(gòu)成比保持穩(wěn)定；2015—2017年，79家醫(yī)院一線抗結(jié)核藥的DDDs逐年增長，其DDDs構(gòu)成比分別為72.0%、72.6%和73.0%；二線抗結(jié)核藥的DDDs構(gòu)成比分別為28.0%、27.4%和27.0%；以一線抗結(jié)核藥為主。2015—2017年結(jié)核病總患者數(shù)分別為25 644、30 179和29 253例，結(jié)核病發(fā)病率總體呈升高趨勢，新發(fā)初治結(jié)核病患者開始增加，2017年略有降低；而二線抗結(jié)核藥的DDDs也為增長趨勢，表明復(fù)治、耐藥患者增多，患者服藥周期變長?，F(xiàn)行結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)化治療方案為WHO推薦的“督導(dǎo)短程化療”策略，即異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺為經(jīng)典一線抗結(jié)核化療藥。表3顯示，3年來，DDDs排序居前5位的均為上述一線抗結(jié)核藥，且其DDC排序靠后，說明其價(jià)格低廉，使用范圍廣，表明在結(jié)核病治療中，經(jīng)典一線抗結(jié)核藥仍為首選，這與結(jié)核病的基本治療原則完全符合。

2015—2017年，79家醫(yī)院注射類抗結(jié)核藥的銷售金額構(gòu)成比分別為81.6%、81.3%和76.2%，DDDs構(gòu)成比分別為26.1%、25.4%和21.9%。雖其銷售金額構(gòu)成比呈降低趨勢，但所占比例較高，這與我國的醫(yī)療環(huán)境有一定的關(guān)系。本次研究對象為住院患者醫(yī)囑，大部分住院患者病情危重需要使用注射劑，但也有部分患者認(rèn)為“住院就要輸液，只有輸液才能好的快”，醫(yī)務(wù)人員對此習(xí)以為常。過度使用注射劑，不僅加重患者經(jīng)濟(jì)，還會(huì)帶來安全隱患?；颊卟∏榉€(wěn)定后，應(yīng)及時(shí)使用口服制劑。從數(shù)據(jù)分析，盲目輸液情況正在逐步改善。

3.2 抗結(jié)核藥的特點(diǎn)及使用情況分析

表2—3顯示，2016年、2017年莫西沙星注射劑型的銷售金額排序穩(wěn)居第1位，2015—2017年其銷售金額構(gòu)成比分別為22.7%、32.4%和37.2%，呈快速升高趨勢，莫西沙星口服劑型的銷售金額保持穩(wěn)定狀態(tài)；左氧氟沙星口服劑型的銷售金額及DDDs均有增長，其注射劑型的銷售金額降低趨勢明顯，但其注射劑型銷售金額排序基本無變化；2015—2017年左氧氟沙星注射劑型的DDC依次為68.4、62.8和56.2元，表明藥品降價(jià)也是銷售金額降低的原因之一。氟喹諾酮類藥物屬于廣譜抗菌藥物，在20世紀(jì)90年代末被WHO正式推薦用于耐多藥結(jié)核病(multidrug-resisitant tuberculosis，MDR-TB)的治療，該類藥物對結(jié)核分枝桿菌的活性較強(qiáng)，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)較好。WHO《耐藥結(jié)核病指南》(2016年版)中，WHO將5組抗結(jié)核藥重新劃分成A、B、C和D組，A組為氟喹諾酮類藥物，B組為二線注射類抗結(jié)核藥，提高了A組藥物在MDR-TB或利福平耐藥結(jié)核病治療中的重要性[6]。然而，有專家指出，耐藥結(jié)核病在國內(nèi)外的流行特征不同，多項(xiàng)研究結(jié)果表明，MDR-TB對A、B組藥物的耐藥率高達(dá)39.2%～70.8%，對莫西沙星、左氧氟沙星的耐藥率分別為43.33%(13/30)、33.3%(10/30)[7]。如此高的耐藥率能否完全按照國外指南的耐藥方案，值得深思[8]。莫西沙星和左氧氟沙星都屬于超適應(yīng)證、超用法情況，推薦用于MDR-TB的長期治療，但長療程使用的安全性尚需進(jìn)一步觀察[9]。為防止結(jié)核分枝桿菌對氟喹諾酮類藥物耐藥和不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)嚴(yán)格掌握氟喹諾酮類藥物的使用指征，必須聯(lián)合應(yīng)用其他抗結(jié)核藥。莫西沙星主要用于耐藥、部分復(fù)治及重度結(jié)核病的治療，在使用時(shí)要嚴(yán)密觀察胃腸道、外周血象等改變，尤其需要密切關(guān)注老年患者[7]。

利福平、利福噴丁和利福布汀為常用的利福霉素類抗結(jié)核藥。本研究中，利福平口服劑型的DDDs及其構(gòu)成比增幅較快，其注射劑型略有減低。利福噴丁口服劑型和利福布汀口服劑型的DDDs均呈逐年降低趨勢。利福噴丁可用于初治、復(fù)治結(jié)核病，利福布汀主要針對結(jié)核分枝桿菌和人類免疫缺陷病毒雙重感染者，二者都可用于對利福平敏感的單耐藥或多耐藥結(jié)核病患者的治療[5]。2016年，利福霉素注射劑型DDDs較2015年的增幅達(dá)301%，2017年與2016年基本持平。該藥能迅速進(jìn)入細(xì)胞和空洞中，殺滅細(xì)菌內(nèi)外繁殖期及靜止期的結(jié)核分枝桿菌[10]。臨床應(yīng)用該藥時(shí)選擇傾向性明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺注射劑型和口服劑型的DDDs排序靠后，但呈現(xiàn)成倍增長態(tài)勢，且其DDC排序居首位，這與近年來MDR-TB和廣泛耐藥結(jié)核病患者增多有一定關(guān)系。利奈唑胺和氯法齊明為WHO《耐藥結(jié)核病指南》(2016年版)中C組核心藥物[6]。近年來，國內(nèi)外隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，利奈唑胺可改善MDR-TB患者的臨床癥狀，提高痰抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰率[11]?！独芜虬房菇Y(jié)核治療專家共識(shí)》(2018年版)中明確了利奈唑胺的適應(yīng)證、禁忌證、劑量用法、化療方案及不良反應(yīng)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)，利奈唑胺抗結(jié)核病的有效性和安全性方面缺乏大樣本、隨機(jī)和多中心的臨床研究數(shù)據(jù)，在其使用劑量和療程方面也沒有統(tǒng)一[12]。

環(huán)絲氨酸通過影響細(xì)胞壁中肽聚糖的合成，最終抑制結(jié)核分枝桿菌生長，國內(nèi)已開始將該藥用于MDR-TB的治療[13]。本研究中，2015—2017年，環(huán)絲氨酸口服劑型的DDDs構(gòu)成比分別為0.4%、0.9%和1.1%，其DDDs排序由2015年的第22位升至2017年的第15位。帕司煙肼作為二線口服抗結(jié)核藥在耐藥結(jié)核病的治療中仍發(fā)揮著重要作用，3年來其DDDs構(gòu)成比及排序略有升高。丙硫異煙胺也是二線口服抗結(jié)核藥，但不作為核心藥物對待。

卷曲霉素屬多肽類藥物，適用于復(fù)治、MDR-TB患者，對耐二線注射劑型的結(jié)核分枝桿菌仍然或部分敏感。阿米卡星作為耐藥結(jié)核病的首選治療藥物，是化療方案的重要組成，具有吸收效果好、血藥濃度高的特點(diǎn)。由于價(jià)格下調(diào)因素，阿米卡星注射劑型的銷售金額及DDC均有所降低。而卷曲霉素的DDDs排序穩(wěn)居第18—19位。鏈霉素作為一線抗結(jié)核藥，其注射劑型DDDs排序靠后。有研究結(jié)果顯示，結(jié)核分枝桿菌對鏈霉素的耐藥率為22.8%，在一線抗結(jié)核藥中居首位[14]。

總之，對2015—2017年七省市79家醫(yī)院抗結(jié)核藥使用情況的分析結(jié)果顯示，結(jié)核病患者的用藥基本合理，一線抗結(jié)核藥仍占主導(dǎo)地位；二線抗結(jié)核藥的使用在各級結(jié)核病機(jī)構(gòu)中更為常見，其DDC排序靠前，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于研究的局限性，莫西沙星、環(huán)絲氨酸及利奈唑胺臨床應(yīng)用的合理性尚不明確，有待于深入研究。