陳雨揚，周暢玓，毛 敏，崔慧娟，袁 焱，柳 芳#

(1.中日友好醫(yī)院藥劑科，北京 100029； 2.大理州人民醫(yī)院藥劑科，云南 大理 671000； 3.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，北京 100029; 4.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院藥劑科，北京 100700)

2018年8月，我國首個腫瘤免疫治療藥物程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)抑制劑納武利尤單抗注射液獲批上市。多項臨床試驗結(jié)果已證實，PD-1抑制劑可提高總體應(yīng)答率和無進展生存期，故被推薦為中晚期肺癌的二線治療方案[1-2]。但PD-1抑制劑與傳統(tǒng)化療、靶向治療的機制不同，會發(fā)生腫瘤免疫治療所特有的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse Event，irAE)，這對于臨床治療團隊是新的挑戰(zhàn)[3]。作為臨床藥師，有必要盡快積累和總結(jié)PD-1抑制劑的臨床用藥經(jīng)驗，制訂用藥監(jiān)護計劃，及時識別irAE，提出相應(yīng)的防治措施，促進合理用藥，保障患者用藥安全?，F(xiàn)通過梳理臨床藥師參與1例肺癌患者使用納武利尤單抗注射液治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性間質(zhì)性肺炎的過程，總結(jié)PD-1抑制劑免疫治療及其免疫相關(guān)性肺炎治療過程中的用藥監(jiān)護內(nèi)容，以期為臨床藥師參與腫瘤免疫治療提供經(jīng)驗。

1 病例資料

某63歲男性患者，因“診斷肺腺癌4年，肺鱗癌2個月”于2018年10月26日入中日友好醫(yī)院行第3個周期免疫治療。2014年5月，患者診斷為“肺腺癌”，于2014年5月15日行右肺中葉切除術(shù)，術(shù)后先后給予：靶向治療，吉非替尼片，療效評價為疾病進展(progressive disease，PD)；一線化療方案PC方案(順鉑+環(huán)磷酰胺)，療效評價為PD；紫杉醇+貝伐單抗，療效評價為PD；培美曲塞+貝伐單抗，療效評價為PD。治療期間，患者間斷有咳嗽、氣短、呼吸困難及乏力癥狀，并于2個月前加重入院，查肺動脈CT血管造影除外肺動脈栓塞；行纖維支氣管鏡取左主下段、左下葉基底段支氣管結(jié)節(jié)處活檢，病理報告提示低分化鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化檢查結(jié)果：細(xì)胞角蛋白7(-)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(-)，Napsin A(-)，P40(+)，P63(+)，細(xì)胞增殖相關(guān)核抗原(克隆號：MIB-1)(80%)。特殊染色結(jié)果：PK-1(-)，PD-L1(+，15%腫瘤細(xì)胞+)。于2018年9月25日予以長春瑞濱+納武利尤單抗免疫治療；2018年10月11日行第2個周期納武利尤單抗免疫治療?？滔掳Y見咳嗽，喘息，活動后喘甚，胸悶憋氣，乏力，精神欠佳，睡眠可，大小便無明顯異常，體質(zhì)量無明顯異常。既往史：否認(rèn)高血壓病、糖尿病及心腦血管病史；無食物或藥物過敏史；下肢靜脈血栓1年，高脂血癥6個月，未予以藥物治療；個人吸煙40年，20支/d，已戒1年余；無冶游史，無家庭性遺傳病史。入院體格檢查：體溫37.0 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高175 cm，體質(zhì)量65 kg，體表面積1.8 m2，美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分為3分，疼痛數(shù)字評分法評分為0分；右肺呼吸音幾不可聞，左肺可聞及極少量濕性啰音；體表未觸及淋巴結(jié)腫大，皮膚黏膜無黃染。輔助檢查：血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計數(shù)12.35×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)10.05×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)3.95×1012/L；凝血六項檢查結(jié)果顯示，纖維蛋白原11.33 g/L，D-二聚體0.74 mg/L；生化檢查結(jié)果顯示，尿糖6.86 mmol/L，Na離子濃度132 mmol/L。入院診斷：(1)右肺中葉腺癌rT1N3M1 Ⅳ期，EGFR21 L858R(+)，T790 M(-)，腫瘤突變負(fù)荷為14 mut/Mbps，雙側(cè)鎖骨區(qū)、縱隔、右肺門、腹膜后和腹動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(2)左肺下葉鱗癌；(3)肺部感染。

2 主要治療經(jīng)過

入院第2日：患者咳嗽、無痰，喘息，右肺呼吸音幾不可聞，左肺可聞及極少量濕性啰音?；颊哂曳沃腥~腺癌Ⅳ期多年，2018年新發(fā)左肺鱗癌，現(xiàn)入院行第3個周期免疫治療。主要治療藥物見表1。

表1 患者入院第2日使用的主要治療藥物Tab 1 Main treatment drugs used by the patient on the second day of admission

入院第3日：患者喘息較前加重，出現(xiàn)痰中帶血絲。治療藥物除納武利尤單抗外，其他藥物同第2日，見表1。

入院第5日：患者仍咳嗽，喘息，生命體征平穩(wěn)，神志清晰，精神可。胸部CT檢查結(jié)果提示(與前次比較)，右肺中葉術(shù)后，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；右肺上葉結(jié)節(jié)、空洞減少，左肺磨玻璃影。請放射科、呼吸科和臨床藥師會診后，考慮免疫相關(guān)性肺炎，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)指南，建議使用皮質(zhì)類固醇治療。主要治療藥物見表2。

表2 患者入院第5日使用的主要治療藥物Tab 2 Main treatment drugs used by the patient on the fifth day of admission

入院第8日：患者咳嗽、喘憋較前明顯緩解，未訴其他不適。復(fù)查胸部CT結(jié)果提示(與前片比較)：右肺中葉術(shù)后，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；右肺上葉結(jié)節(jié)、空洞變化不明顯，左肺磨玻璃影減小。考慮免疫相關(guān)性肺炎較前好轉(zhuǎn)，醫(yī)師將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至80 mg，靜脈滴注，1日1次，繼續(xù)觀察患者喘憋癥狀變化，監(jiān)測血壓、心率、呼吸及血氧分壓。

入院第12日：患者自訴無咳嗽、喘憋。聽診呼吸音尚清，未聞及干濕性啰音。應(yīng)患者要求，出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護

由于PD-1抑制劑在我國的臨床使用時間較短，臨床藥師有必要進一步深化認(rèn)識PD-1抑制劑的臨床應(yīng)用。通過梳理臨床藥師參與本例肺癌患者的免疫治療過程，總結(jié)用藥監(jiān)護內(nèi)容如下。

3.1 腫瘤免疫治療藥物的藥學(xué)監(jiān)護

腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)可能會發(fā)生在治療的任何階段，提示臨床治療團隊不僅需關(guān)注藥物的療效，還應(yīng)關(guān)注患者癥狀和體征，及時識別irAE。針對腫瘤免疫治療藥物納武利尤單抗，參考Micromedex和NCCN指南[4-7]，制訂用藥監(jiān)護表(見表3)，以便促進合理用藥，減少不良反應(yīng)發(fā)生。另外，區(qū)別于腫瘤的化療、靶向治療，腫瘤免疫治療的療效表現(xiàn)為特殊緩解模式[8]；而且，考慮到irAE有可能在治療期間或治療完成后的任一時間發(fā)生，故應(yīng)持續(xù)關(guān)注患者情況，做好用藥教育，建立定期隨訪機制，以保證患者用藥安全。

表3 腫瘤免疫治療藥物——納武利尤單抗的藥學(xué)監(jiān)護表Tab 3 Medication monitoring table for tumor immunotherapy drugs—Nivolumab

3.2 免疫治療相關(guān)間質(zhì)性肺炎治療的藥學(xué)監(jiān)護

入院第4日，患者咳嗽、喘息加重，胸部CT檢查結(jié)果提示左肺磨玻璃影較前增多，請放射診斷科和呼吸科會診后考慮可能與免疫治療相關(guān)。查閱《NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理指南2019.V1》，結(jié)合患者癥狀和胸部CT檢查結(jié)果，考慮為免疫相關(guān)性肺炎，屬于2級不良反應(yīng)(見表4)，建議醫(yī)師遵循指南使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，激素至少使用6周后開始減停。免疫治療在解除免疫系統(tǒng)抑制狀態(tài)的同時，也由于免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)可能導(dǎo)致irAE，如皮膚毒性、腹瀉及結(jié)腸炎、肝臟毒性、免疫治療相關(guān)性肺炎和內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性等[9]。其中，免疫治療相關(guān)性肺炎的總體發(fā)生率較低(1.1%)，但致死率較高，常因與肺部感染、肺部原發(fā)腫瘤進展等癥狀相似而被忽視，導(dǎo)致病情加重。免疫治療相關(guān)性肺炎的臨床表現(xiàn)主要包括氣短或呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱和低氧。與感染性肺炎相比，免疫治療相關(guān)性肺炎發(fā)熱少見，更容易出現(xiàn)呼吸衰竭；也有少數(shù)患者無臨床癥狀，但會出現(xiàn)肺部影像學(xué)改變。免疫相關(guān)性肺炎的管理見表4。免疫治療相關(guān)性肺炎的影像學(xué)特征主要表現(xiàn)為磨玻璃影、網(wǎng)格狀影和實變影[10-11]。根據(jù)NCCN指南，對于免疫治療相關(guān)性肺炎，推薦使用長期(≥6周)、大劑量[甲潑尼龍或潑尼松1～2 mg/(kg·d)]糖皮質(zhì)激素治療。使用糖皮質(zhì)激素治療存在風(fēng)險：(1)對于存在較高胃炎風(fēng)除的患者，可服用組胺H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑，故本例患者使用了奧美拉唑、法莫替丁和泮托拉唑鈉；(2)存在發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險[12]，建議補充維生素D和鈣以降低骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險，故本例患者使用了碳酸鈣片和骨化三醇膠丸；(3)增加感染風(fēng)險，應(yīng)給予抗感染藥并監(jiān)測血常規(guī)，故本例患者在開始使用的拉氧頭孢鈉的基礎(chǔ)上升級為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，并加入了莫西沙星防止機會性感染；(4)會引起心律不齊和血壓改變，需監(jiān)測心率、血壓；(5)會誘發(fā)糖尿病[13]，需監(jiān)測血糖。另外，使用糖皮質(zhì)激素治療，癥狀有所改善后，如果糖皮質(zhì)激素快速減量，容易引起肺炎的反復(fù)[14]。但由于免疫相關(guān)性肺炎使用皮質(zhì)類固醇藥物治療尚無統(tǒng)一的具體減停原則，目前主要根據(jù)臨床經(jīng)驗用藥，故本案例中，醫(yī)師以2 mg/(kg·d)的劑量治療3 d后，患者癥狀改善，開始緩慢減量。

表4 免疫治療相關(guān)性肺炎的管理Tab 4 Management of immune-related pneumonia

3.3 其他

除免疫治療的監(jiān)護外，臨床藥師對本案例中二羥丙茶堿注射液、鹽酸氨溴索注射液的給藥方法存在異議。查閱藥品說明書，二羥丙茶堿注射液的給藥方法為靜脈滴注，鹽酸氨溴索注射液為慢速靜脈注射。肌內(nèi)注射和加藥入壺的給藥方法沒有證據(jù)可支持，僅為經(jīng)驗性使用方式，增加了用藥風(fēng)險。與醫(yī)師溝通后，醫(yī)師表示采納。

目前，腫瘤免疫治療對晚期非小細(xì)胞肺癌的一線、二線和多藥耐藥后治療的療效均優(yōu)于傳統(tǒng)化療，故越來越受到臨床關(guān)注。但因為免疫治療藥物上市時間短，臨床治療團隊尚缺乏鑒別免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的經(jīng)驗，故建議在關(guān)注臨床療效的同時重視irAE，重點進行用藥監(jiān)護。尤其是免疫相關(guān)性肺炎、肺部感染與腫瘤進展癥狀相似，如本案例中使用抗菌藥物效果不明顯后，考慮到是免疫治療引起的相關(guān)性肺炎，使用皮質(zhì)類固醇后癥狀得以緩解。本案例提醒臨床治療團隊，對于irAE，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高患者的臨床獲益。