李海嶸，陳關(guān)良，方小麗，蔡興赳

(海南省人民醫(yī)院，?？?70311)

靶向藥物是臨床治療先天性心臟病(CHD)合并肺動(dòng)脈高壓(PAH)的重要手段，西地那非和波生坦作為PAH的一線治療藥物，在CHD合并PAH患者中得到廣泛應(yīng)用，并取得滿(mǎn)意療效[1～5]。既往研究多為觀察未經(jīng)手術(shù)或喪失手術(shù)機(jī)會(huì)患者波生坦和西地那非的治療效果，而關(guān)于兩種藥物對(duì)CHD介入術(shù)后合并中重度PAH患者的治療效果比較卻鮮有報(bào)道。本研究比較了西地那非與波生坦治療CHD介入術(shù)后合并中重度PAH的臨床療效，以期為CHD介入術(shù)后合并中重度PAH的治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年7月～2017年7月于海南省人民醫(yī)院成功實(shí)施介入封堵治療術(shù)后合并中重度PAH的CHD患者31例。根據(jù)患者意愿及病情分為西地那非組15例、波生坦組16例。西地那非組男4例、女11例，年齡18～53(30.7±10.3)歲，病因?yàn)閯?dòng)脈導(dǎo)管未閉6例、房間隔缺損5例、室間隔缺損4例，WHO心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)12例、Ⅲ級(jí)3例；波生坦組男7例、女9例，年齡23～55(32.5±11.6)歲，病因?yàn)閯?dòng)脈導(dǎo)管未閉7例、房間隔缺損5例、室間隔缺損4例，WHO心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)14例、Ⅲ級(jí)2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)心導(dǎo)管檢查確診為CHD，有完整的臨床資料，包括心電圖、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖、胸部X線片等；②介入封堵治療術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈收縮壓(sPAP)≥60 mmHg；③年齡≥18歲，無(wú)介入治療禁忌證；④未合并其他需心臟外科治療的心臟疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并除CHD以外可導(dǎo)致PAH的其他疾??；②合并低血壓(收縮壓/舒張壓<90/60 mmHg)或高血壓(收縮壓/舒張壓>180/110 mmHg)；③使用影響西地那非或波生坦療效的其他藥物；④合并西地那非或波生坦應(yīng)用禁忌證。兩組性別構(gòu)成比、年齡、病因及WHO分級(jí)均具有可比性(P均>0.05)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組均根據(jù)病情進(jìn)行原發(fā)病治療，并根據(jù)心肺功能情況給予強(qiáng)心、利尿、抗凝等常規(guī)治療。西地那非組口服西地那非(輝瑞制藥有限公司)25 mg，3次/d。波生坦組第1個(gè)月口服波生坦(愛(ài)可泰隆制藥有限公司)62.5 mg/次、2次/d，無(wú)不良反應(yīng)者隨后劑量增至125 mg/次、2次/d，不良反應(yīng)嚴(yán)重者則進(jìn)行對(duì)癥處理或退出研究。兩組療程均為6個(gè)月。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 兩組治療前及治療6個(gè)月記錄如下指標(biāo)：①sPAP：行右心導(dǎo)管檢查，經(jīng)導(dǎo)管測(cè)量sPAP。②右室內(nèi)徑(RVd)：使用彩色超聲心動(dòng)圖儀，于心尖四腔心切面在舒張期測(cè)量RVd。③6 min步行試驗(yàn)(6 M WD)：按照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)6 min步行試驗(yàn)指南進(jìn)行，囑患者在6 min內(nèi)在沿20 m平直走廊步行盡可能遠(yuǎn)的距離，記錄步行總距離。④血漿N端腦鈉肽原(NT-proBNP)水平：取外周靜脈血3 mL，采用ELISA法檢測(cè)血漿NT-proBNP水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。⑤WHO心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)為患有心臟病，但日常活動(dòng)量不受限制；Ⅱ級(jí)為心臟病患者的體力活動(dòng)受到輕度的限制；Ⅲ級(jí)為心臟病患者體力活動(dòng)明顯受限；Ⅳ級(jí)為心臟病患者不能從事任何體力活動(dòng)。⑥Borg呼吸困難評(píng)分(BDI)：0分為不覺(jué)得呼吸困難或疲勞；0.5分為非常非常輕微的呼吸困難或疲勞，幾乎難以察覺(jué)；1分為非常輕微的呼吸困難或疲勞；2分為輕度的呼吸困難或疲勞；3分為中度的呼吸困難或疲勞；4分為略嚴(yán)重的呼吸困難或疲勞；5分為嚴(yán)重的呼吸困難或疲勞；6～8分為非常嚴(yán)重的呼吸困難或疲勞；9分為非常非常嚴(yán)重的呼吸困難或疲勞；10分為極度的呼吸困難或疲勞，達(dá)到極限。⑦明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分(MLHFQ)：該問(wèn)卷由21個(gè)簡(jiǎn)單問(wèn)題組成，每個(gè)問(wèn)題分為0、1、2、3、4、5分，包括體力、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和情緒方面的限制性項(xiàng)目；其中8個(gè)問(wèn)題主要與呼吸困難和疲勞有關(guān)，用于估測(cè)體力；5個(gè)問(wèn)題和情緒有關(guān)，用于估測(cè)情緒；總分105分，分值越高表示生活質(zhì)量越差。⑧不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間藥物過(guò)敏、臉紅、頭痛、陰莖異常勃起、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后WHO心功能分級(jí)比較 西地那非組治療前WHO心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)12例、Ⅲ級(jí)3例，治療后Ⅰ級(jí)8例、Ⅱ級(jí)6例、Ⅲ級(jí)1例；波生坦組治療前WHO心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)14例、Ⅲ級(jí)2例，Ⅰ級(jí)10例、Ⅱ級(jí)5例、Ⅲ級(jí)1例；與治療前比較，兩組治療后WHO心功能分級(jí)均改善，且波生坦組優(yōu)于西地那非組(P均<0.05)。

2.2 兩組治療前后sPAP、RVd、6 M WD、血漿NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ比較 與治療前比較，兩組治療后sPAP、RVd、血漿NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ均降低，6 M WD均升高，且波生坦組優(yōu)于西地那非組(P<0.05或0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后sPAP、RVd、6 M WD、血漿NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05，#P<0.01；與西地那非組治療后比較，△P<0.05，▲P<0.01。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 西地那非組頭痛1例、陰莖異常勃起1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%；波生坦組轉(zhuǎn)氨酶輕度升1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較P>0.05。

3 討論

CHD合并PAH治療方案的選擇取決于PAH的類(lèi)型。一般認(rèn)為，阻力型PAH可采用靶向藥物和心肺聯(lián)合移植/肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù)治療，動(dòng)力型PAH通過(guò)手術(shù)關(guān)閉缺損才是根本治療方法。然而，目前CHD合并PAH患者行手術(shù)治療后PAH的發(fā)生率為2%～3%[6, 7]，甚至某些CHD合并重度PAH患者術(shù)后PAH發(fā)生率可高達(dá)13.5%[8]。 西地那非作為磷酸二酯酶抑制劑的經(jīng)典藥物，一直是各種類(lèi)型PAH治療的熱點(diǎn)藥物。西地那非是選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，可增加肺血管細(xì)胞內(nèi)cGMP 濃度，促進(jìn)內(nèi)源性NO生成，進(jìn)而達(dá)到擴(kuò)張肺血管效果，同時(shí)增加的NO除了可以擴(kuò)張肺血管，還具有抑制血管增殖和抗血小板作用[9,10]。多項(xiàng)RCT研究表明，西地那非可改善各種類(lèi)型PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量、臨床癥狀及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[2, 3,11～13]。波生坦作為第一個(gè)口服內(nèi)皮素受體拮抗劑，在CHD相關(guān)性PAH的治療中有著重要地位。2009年歐洲肺高壓的診療指南將其推薦級(jí)別定為ⅠB級(jí)，是所有藥物中推薦級(jí)別最高的[14]。內(nèi)皮素1(ET-1)是目前已知最強(qiáng)效的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)，通過(guò)受體A(ETA)作用于肺小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，具有收縮血管和促進(jìn)增生、炎癥、纖維化作用，在PAH患者血漿和肺組織局部表達(dá)增高。波生坦可同時(shí)阻滯ETA和ETB受體，有效阻斷ET與受體結(jié)合，通過(guò)抑制血管收縮、抗增生、抗纖維化和抗炎等作用使肺小動(dòng)脈舒張、降低肺血管阻力、改善血管重構(gòu)，從而達(dá)到治療PAH的目的[15]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究表明，波生坦能顯著改善CHD合并PAH患者的肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、緩解癥狀、提高生活質(zhì)量[16～20]。

現(xiàn)有研究對(duì)象選擇的大多是未經(jīng)手術(shù)或喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的CHD合并PAH患者，關(guān)于西地那非和波生坦對(duì)于CHD患者介入術(shù)后并發(fā)中重度PAH的治療效果是否具有顯著差異鮮有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，西地那非組和波生坦組治療6個(gè)月后sPAP、RVd、血漿NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ均降低，6 M WD均升高，WHO心功能分級(jí)明顯改善，但波生坦組治療后各指標(biāo)變化更明顯。表明在CHD介入治療術(shù)后并發(fā)中重度PAH患者的靶向藥物治療中，西地那非和波生坦均可降低患者的肺動(dòng)脈壓力、改善心功能、提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量，且而波生坦的效果更好。分析原因，可能與西地那非為了維持療效需不斷增加劑量有關(guān)[21]。有研究顯示，對(duì)CHD合并PAH患者分別給予20、40、80 mg(3次/d)，其3個(gè)月內(nèi)治療效果無(wú)顯著差別，但只有劑量為80 mg西地那非治療3個(gè)月以上的患者才能從中獲益，具體機(jī)制尚不清楚，說(shuō)明為了維持療效可能需要不斷增加西地那非劑量[10]。同時(shí)，西地那非主要依靠作用于內(nèi)源性NO下游通路發(fā)揮擴(kuò)張肺血管效應(yīng)，機(jī)體在急性缺氧或慢性缺氧的狀態(tài)下，內(nèi)源性NO逐漸減少，可能也是西地那非療效隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低的可能原因之一。

綜上所述，西地那非與波生坦均可有效降低CHD介入治療術(shù)后中重度PAH患者的肺動(dòng)脈壓力、改善心功能、提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量，但波生坦效果更加明顯。