王葉新 陳小兵 胡文杰

[摘要]目的 采用Meta分析方法評(píng)價(jià)氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療難治性精神分裂癥（TRS）的安全性。方法 在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、CINAHL、Science Direct、Wliey Online Library、Web of science數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索與氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療TRS患者安全性相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年8月20日。采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入11篇RCT文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示，研究組在靜坐不能、便秘、流涎、嗜睡及頭暈等方面的安全性高于對(duì)照組[靜坐不能：RR=2.31，95%CI（1.16，4.63），P=0.02;便秘：RR=0.14，95%CI（0.04，0.45），P=0.001;流涎：RR=0.11，95%CI（0.03，0.44），P=0.002;嗜睡：RR=0.23，95%CI（0.12，0.43），P<0.00001;頭暈：RR=0.19，95%CI（0.07，0.52），P=0.001]。在失眠、肝功能異常、焦慮方面的安全性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[失眠：RR=1.23，95%CI（0.30，5.12），P=0.77;肝功能異常：RR=0.5，95%CI（0.26，0.99），P=0.05;焦慮：RR=0.89，95%CI（0.14，5.53），P=0.90]。結(jié)論 氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療TRS安全性較高，可作為治療TRS患者的方案之一。

[關(guān)鍵詞]氯氮平;阿立哌唑;難治性精神分裂癥;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R749.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）7（a）-0016-04

[Abstract] Objective To evaluate the safety of Clozapine combined Aripiprazole in the treatment of treatment refractory schizophrenia （TRS）. Methods Randomized controlled trial （RCT） related to the safety of Clozapine combined with Aripiprazole in TRS patients was searched in CNKI， Wanfang database， CBM， PubMed， CINAHL， Science Direct， Wliey Online Library and Web of Science database. Search time was from the establishment of the database to August 20， 2018. Meta-analysis was carried out with Rev Man 5.3 statistical software. Results Finally， 11 RCT literatures were included. Meta analysis results showed that， the safety of the study group in sedentary dysfunction， constipation， salivation， sleepiness and dizziness was higher than that of the control group （Cathisophobia inability： RR=2.31， 95% CI [1.16， 4.63]， P=0.02. Constipation： RR=0.14， 95% CI [0.04， 0.45]， P=0.001. Salivation： RR=0.11， 95% CI[0.03， 0.44]， P=0.002. Sleepiness： RR = 0.23， 95% CI [0.12， 0.43]， P<0.00001. Dizzy： RR=0.19， 95% CI [0.07， 0.52]， P=0.001）. There were no significant differences in safety among insomnia， liver dysfunction and anxiety （Insomnia： RR=1.23， 95% CI [0.30， 5.12]， P=0.77. Liver dysfunction： RR=0.5， 95% CI [0.26， 0.99]， P=0.05. Anxiety： RR=0.89， 95% CI [0.14， 5.53]， P=0.90）. Conclusion Clozapine combined with Aripiprazole is safe for TRS， and it can be used as one of the treatment options for TRS patients.

[Key words] Clozapine; Aripiprazole; Treatment refractory schizophrenia; Meta analysis

有報(bào)道顯示，精神分裂癥患者中約30%為難治性精神分裂癥（treatment refractory schizophrenia，TRS）患者[1]。氯氮平為治療TRS的首選藥物，但存在有效治療劑量過(guò)大、不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)[2-3]。阿立哌唑?yàn)榈谌堑湫涂咕癫∷幬颷4]。目前國(guó)內(nèi)外兩藥聯(lián)合使用治療TRS的報(bào)道越來(lái)越多，但在藥物治療安全性上仍存在爭(zhēng)議。本研究擬通過(guò)Meta分析的方法比較氯氮平聯(lián)合阿立哌唑與單用氯氮平治療TRS的安全性，希望能為臨床上TRS的治療提供新的依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、CINAHL、Science Direct、Wliey Online Library、Web of science數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞為“氯氮平”“阿立哌唑”“難治性精神分裂癥”，英文檢索詞為“Clozapine”“Aripipprazole”“Treatment refractory schizophrenia”。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年8月20日。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①與氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療TRS有關(guān)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）;②臨床診斷為TRS的患者;③研究組予以氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療，對(duì)照組單用氯氮平治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究數(shù)據(jù)不完整的RCT文獻(xiàn);②綜述及病例報(bào)道或經(jīng)驗(yàn)交流型文獻(xiàn)。

1.3資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)采取交叉核對(duì)的方法對(duì)檢索出的研究進(jìn)行選擇;如意見不一致，則與第3位研究者討論解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，若P≥0.05，I2≤50%，表示納入各研究間無(wú)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P<0.05，I2>50%，表示納入各研究間存在異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。各效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）表示。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征

共查詢到185篇相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)剔重、排除數(shù)據(jù)不足文獻(xiàn)、排除綜述文獻(xiàn)及病例報(bào)道后最終納入11篇[5-15]RCT文獻(xiàn)（表1）。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1靜坐不能? 共納入7項(xiàng)研究[6-7，9，11-14]，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.15，I2=36%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。從森林圖中可以看出，研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.31，95%CI（1.16，4.63），P=0.02]（圖1）。

2.2.2便秘? 共納入6項(xiàng)研究[10-15]，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.003，I2=72%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。從森林圖中可以看出，研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.14，95%CI（0.04，0.45），P=0.001]（圖2）。

2.2.3失眠? 共納入5項(xiàng)研究[5-7，10-11]，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.02，I2=77%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。從森林圖中可以看出，研究組失眠發(fā)生率和對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.23，95%CI（0.30，5.12），P=0.77]（圖3）。

2.2.4流涎? 共納入5項(xiàng)研究[10-14]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示不同研究之間存在著明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.0001，I2=83%），采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.11，95%CI（0.03，0.44），P=0.002]（圖4）。

2.2.5肝功能異常? 共納入5項(xiàng)研究[10-12，14-15]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示不同研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.75，I2=0%），采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，研究組肝功能異常與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.5，95%CI（0.26，0.99），P=0.05]（圖5）。

2.2.6嗜睡? 共納入5項(xiàng)研究[11-15]，包括343例患者，研究組171例，對(duì)照組172例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示不同研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.82，I2=0%），采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.23，95%CI（0.12，0.43），P<0.00001]（圖6）。

2.2.7焦慮? 共入選4項(xiàng)研究[6，8，10-11]，通過(guò)Meta分析對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001，I2=81%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行比較。從森林圖中可以看出，研究組焦慮發(fā)生率和對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.89，95%CI（0.14，5.53），P=0.90]（圖7）。

2.2.8頭暈? 共入選4項(xiàng)研究[8，10，13，15]，通過(guò)Meta分析對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.79，I2=0%），依據(jù)固定效應(yīng)模型進(jìn)行比較。從森林圖中可以看出，研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.19，95%CI（0.07，0.52），P=0.001]（圖8）。

3討論

隨著人們生活壓力與日俱增，精神性疾病的發(fā)生率也在逐年升高，使精神分裂癥患者越來(lái)越多[16]。氯氮平在治療精神分裂癥方面有著顯著的效果，而單用氯氮平治療時(shí)，往往服用的劑量偏高，會(huì)引起靜坐不能、便秘、嗜睡等不良反應(yīng)，甚至長(zhǎng)時(shí)間服用可引起內(nèi)分泌紊亂等情況的發(fā)生[17]。目前，氯氮平聯(lián)合應(yīng)用非典型抗精神病藥已成為治療TRS的新選擇[18]。阿立哌唑?yàn)槎喟桶肥荏w的雙向調(diào)節(jié)劑，還能部分激動(dòng)血清素1A（5-HT1A）受體和阻滯血清素2A（5-HT2A）受體[19]。氯氮平可聯(lián)合阿立哌唑治療TRS患者的原因有以下兩點(diǎn)：首先是兩藥作用的受體具有互補(bǔ)的作用。氯氮平可阻斷多種受體，聯(lián)合阿立哌唑后可增加目標(biāo)受體的種類，更加全面地改善精神病性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知功能，可提高患者對(duì)藥物的反應(yīng)性。其次聯(lián)合用藥與單一用藥相比，可同時(shí)降低二者的使用劑量，特別是減少了氯氮平的劑量，而使不良反應(yīng)發(fā)生率得到很大程度的降低，增加了用藥安全[20]。

本研究首次通過(guò)Meta分析的方法比較了氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療TRS的安全性，Meta分析結(jié)果顯示，氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療在靜坐不能、流涎、便秘等方面的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），在失眠、焦慮兩個(gè)方面與單用氯氮平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示兩藥聯(lián)合應(yīng)用具有良好的安全性，可增加患者對(duì)藥物的耐受性，提高治療效果，為TRS患者的臨床治療提供新的選擇。

綜上所述，氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療TRS的治療方案可行，不但能提高治療效果，還能減少因單用藥物劑量過(guò)大而引起的不良反應(yīng)。鑒于本次納入的研究樣本量少和質(zhì)量中等的影響，該結(jié)論仍需要更多大樣本、高質(zhì)量的研究來(lái)證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]White TP，Wigton R，Joyce DW，et al.Dysfunctional striatal systems in treatment-resistant schizophrenia[J].Neuropsycho-pharmacology，2016，41（5）：1274-1285.

[2]何獻(xiàn)忠.難治性精神分裂癥患者的臨床特點(diǎn)[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)，2016，26（4）：112.

[3]李媛媛，張?jiān)剖?，王健，?氯氮平治療難治性精神分裂癥的優(yōu)化治療方案[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，38（6）：666-678.

[4]田樂(lè).阿立哌唑與利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的效果比較[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（4）：123-125.

[5]Chang JS，Ahn YM，Park HJ，et al.Aripiprazole augmentation in clozapine-treated patients with refractory schizophrenia：an 8-week，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Psychiatry，2008，69（5）：720-731.

[6]Fleischhacker WW，Heikkinen ME，Olié JP，et al.Effects of adjunctive treatment with aripiprazole on body weight and clinical efficacy in schizophrenia patients treated with clozap ine：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Int J Neuropsychopharmacol，2010，13（8）：1115-1125.

[7]Muscatello MR，Bruno A，Pandolfo G，et al.Effect of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia： a double-blind，placebo-controlled study[J].Schizophr Res，2011，127（1-3）：93-99.

[8]馬繼東，潘贊.氯氮平和阿立哌唑單用或聯(lián)用治療難治性精神分裂癥的療效及安全性[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016， 37（2）：179-181.

[9]Fan X，Borba CP，Copeland P，et al.Metabolic effects of adjunctive aripiprazole in clozapine-treated patients with schizophrenia[J].Acta Psychiatr Scand，2013，127（3）：217-226.

[10]宋來(lái)云，劉其貴，龔堅(jiān)，等.氯氮平和阿立哌唑單用或聯(lián)用治療難治性精神分裂癥的療效及安全性[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（5）：330-332.

[11]司桂梅，王愛(ài)波，秦愛(ài)玲.阿立哌唑合并氯氮平對(duì)難治性精神分裂癥療效和認(rèn)知功能影響的研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2012，25（2）：98-100.

[12]彭愛(ài)中，楊保勝.氯氮平與阿立哌唑治療難治性精神分裂癥的療效觀察[J].中國(guó)藥物與臨床，2013，13（9）：1229-1231.

[13]郝尚雄，劉偉基.阿立哌唑聯(lián)合小劑量氯氮平治療難治性精神分裂癥的臨床觀察[J].中國(guó)藥物與臨床，2015，15（9）：1342-1344.

[14]關(guān)勇.阿立哌唑合并氯氮平治療難治性精神分裂癥的療效和安全性分析[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，（8）：1084-1086.

[15]孫輝.氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療男性難治性精神分裂癥對(duì)照研究[J].臨床心身疾病雜志，2010，16（6）：510-512.

[16]張麗娜，張博，伊琦忠.阿立哌唑和奧氮平治療精神分裂癥的效果、血糖及血脂代謝的比較[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（35）：102-105.

[17]李媛媛，張?jiān)剖?，王健，?氯氮平治療難治性精神分裂癥的優(yōu)化治療方案[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，38（6）：666-678.

[18]Siskind DJ，Lee M，Ravindran A，et al.Augmentation strategies for clozapine refractory schizophrenia：a systematic review and meta-analysis[J].Aust N Z J Psychiatry，2018，52（8）：751-767.

[19]涂亞婷，陳海波，梁鋒.阿立哌唑?qū)嗤聝和颓嗌倌昃穹至寻Y患者高催乳素血癥的影響[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（30）：134-136.

[20]謝渭根，張烈，陶濤.阿立哌唑聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥患者療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017， 27（7）：579-581.

（收稿日期：2018-09-19? 本文編輯：劉克明）