王松祥 徐潮陽

[摘要] 目的 探討聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）在乳腺癌輔助化療后的應(yīng)用。 方法 選取2015年12月～2017年6月乳腺癌行輔助化療患者共162例，采用拋銀幣法分為觀察組和對照組。觀察組患者予以PEG-rhG-CSF 100 μg/kg每周期單次注射，對照組患者予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）5 μg/kg每日注射1次，連續(xù)7 d。觀察并比較兩組患者的臨床療效及安全性。 結(jié)果 觀察組患者治療后Ⅳ度中性粒細(xì)胞缺乏及延遲化療發(fā)生率均明顯少于對照組（P<0.05）;觀察組患者治療后骨骼肌疼痛、發(fā)熱、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 PEG-rhG-CSF能夠明顯降低乳腺癌輔助化療患者中性粒細(xì)胞減少及延遲化療的發(fā)生，且用藥更為方便易行，副反應(yīng)小，患者的依從性更好。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌輔助化療后;聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子;中性粒細(xì)胞減少

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）20-0008-03

Application of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in adjuvant chemotherapy for breast cancer

WANG Songxiang? ?XU Chaoyang

Department of Breast and Thyroid， Shaoxing People's Hospital in Zhejiang Province， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Objective To investigate the application of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor（PEG-rhG-CSF） in adjuvant chemotherapy for breast cancer. Methods A total of 162 patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer from December 2015 to June 2017 were selected and divided into observation group and control group by silver coin method. Patients in the observation group were given a single injection of PEG-rhG-CSF 100 μg/kg per cycle， and the control group was given a daily injection of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor（rhG-CSF） at 5 μg/kg for 7 consecutive days. The clinical efficacy and safety of the two groups were observed and compared. Results The incidence of Ⅳ degree of neutropenia and delayed chemotherapy in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. The incidence of adverse reactions such as skeletal muscle pain， fever and fatigue in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion PEG-rhG-CSF can significantly reduce the incidence of neutropenia and delayed chemotherapy in patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer， and it is more convenient with fewer side effects and better patient compliance.

[Key words] Post-adjuvant-chemotherapy for breast cancer; Pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor; Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor; Neutropenia

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，在我國乳腺癌發(fā)病率亦高居女性惡性腫瘤之首，且仍在快速增長[1，2]。手術(shù)是治療乳腺癌的首選治療方案，術(shù)后輔助化療可以明顯改善患者的無病生存與總生存率[3，4]。但輔助化療極易引起中性粒細(xì)胞減少，輕者使患者無法按期、足量完成療程，以致影響輔助化療效果，重者可誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱，甚至出現(xiàn)難以控制的致死性感染[5]。預(yù)防性使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（Recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）能避免中性粒細(xì)胞減少，但骨骼肌肉疼痛明顯，且需每日去醫(yī)院注射，患者依從性差[6]。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（Pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）是將重組人粒細(xì)胞集落刺激因子經(jīng)聚乙二醇化學(xué)修飾后制成的制劑，具有體內(nèi)半衰期長、耐受性好、一個(gè)化療周期只需用藥一次的優(yōu)點(diǎn)[7，8]。本研究分析乳腺癌輔助化療中使用PEG-rhG-CSF預(yù)防中性粒細(xì)胞減少的療效，同時(shí)觀察其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年12月～2017年6月期間在我院就診的乳腺癌術(shù)后行輔助化療的患者共162例。納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）符合2017年中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)制定的乳腺癌診治指南與規(guī)范中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且通過手術(shù)病理活檢確診;（2）均為女性患者，年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：（1）患者術(shù)后無需接受化療或不愿接受化療;（2）近期3個(gè)月因其他疾病接受過化療或6個(gè)月內(nèi)接受過放療;（3）伴有其他原因或服用藥物可能導(dǎo)致骨髓抑制;（4）有器官移植或骨髓移植病史。采用拋銀幣法分為觀察組和對照組。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

所有患者均采用EC×4序貫T×4方案進(jìn)行化療：鹽酸表阿霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19990280，規(guī)格：10 mg）100 mg/m2+環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32020856，規(guī)格：0.1 g）600 mg/m2×4療程序貫多西他賽（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093092，規(guī)格：0.5 mL：20 mg/s）100 mg/m2×4療程，21 d重復(fù)1個(gè)療程，共4個(gè)療程。觀察組患者在化療后24～48 h內(nèi)應(yīng)用PEG-rhG-CSF（商品名：新瑞白，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20150013，規(guī)格：3.0 mg：1.0 mL）100 μg/kg每周期單次注射，對照組患者在化療24 h后應(yīng)用rhG-CSF（商品名：瑞白，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20063065，規(guī)格：100 μg：0.6 mL）每日注射1次，每次5 μg/kg，連續(xù)7 d。如果出現(xiàn)難以耐受的骨骼肌肉疼痛，以對乙酰氨基酚片（國藥集團(tuán)廣東環(huán)球制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H44023356，規(guī)格：0.5 g×10 s）口服對癥處理。觀察并比較兩組患者的臨床療效及安全性。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 Ⅳ度中性粒細(xì)胞缺乏及延遲化療評估標(biāo)準(zhǔn)? 分別在化療第5天、第8天、第11天采空腹靜脈血查血常規(guī)，觀察中性粒細(xì)胞的變化，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<0.5×109/L時(shí)確定為Ⅳ度中性粒細(xì)胞缺乏，下次化療前中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<3.0×109/L需延遲化療。

1.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況? 化療后觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括乏力、發(fā)熱及骨骼肌肉疼痛等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS20.0 for windows統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后Ⅳ度中性粒細(xì)胞缺乏及延遲化療發(fā)生率比較

觀察組患者治療后Ⅳ度中性粒細(xì)胞缺乏及延遲化療的發(fā)生率均少于對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者治療后骨骼肌疼痛、發(fā)熱、乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對照組，兩組不良反應(yīng)數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3討論

隨著乳腺癌診治水平的提高，其死亡率有所下降，這主要?dú)w功于乳腺癌綜合治療的發(fā)展[11，12]。尤其是上世紀(jì)70年代Bonadonna對乳腺癌術(shù)后環(huán)磷酸胺、氨甲蝶吟、5-氟尿嘧啶（CMF）等輔助化療進(jìn)行臨床研究，對患者進(jìn)行近30年的隨訪，結(jié)果顯示可以明顯改善患者無病生存和總生存，由此臨床研究確立乳腺癌術(shù)后輔助化療在乳腺癌治療中的地位。在乳腺癌的治療過程中，無論患者處于疾病的早期，還是處于晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段，化療均占據(jù)著重要地位。對處于乳腺癌早期的患者使用化療可以明顯減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，對處于乳腺癌晚期的患者使用化療可以緩解病情進(jìn)展，延長生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，所以其在乳腺癌治療中的基石地位不可動(dòng)搖。而乳腺癌術(shù)后采用輔助化療的目的是殺滅亞臨床微轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，隨著蒽環(huán)類、紫杉類藥物的相繼出現(xiàn)，又大大提高了術(shù)后輔助化療的效果[13，14]。但是，蒽環(huán)類、紫杉類藥物聯(lián)合應(yīng)用的化療方案屬于高強(qiáng)度方案，極易引起Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，輕者使患者無法按期、足量完成療程，影響輔助化療效果，重者可誘發(fā)粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱，甚至出現(xiàn)難以控制的致死性感染，有研究顯示采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的蒽環(huán)類、紫杉類化療后中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率達(dá)33%[15]。因此，乳腺癌患者在術(shù)后輔助化療期間，大部分需要粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行一級預(yù)防或二級預(yù)防，才能在保障化療強(qiáng)度的前提下，按期完成預(yù)定的化療療程[16]。

rhG-CSF是防治腫瘤放化療所致中性粒細(xì)胞減少癥的有效藥物，是化療規(guī)范實(shí)施的重要保障之一[17]，但是常規(guī)rhG-CSF半衰期短，僅為3～4 h，需要每日給藥[18]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院數(shù)據(jù)顯示，對于強(qiáng)度并不很高的化療方案，預(yù)防性使用rhG-CSF 的平均時(shí)間為9.57 d，應(yīng)用更高強(qiáng)度的化療方案時(shí)，使用rhG-CSF的中位時(shí)間為10～11 d，不僅患者的依從率較低，醫(yī)護(hù)人員的工作量增加，并且藥物費(fèi)用也較高[19]。有研究表明，長效制劑PEG-rhG-CSF的藥物耐受性更好，單次給藥后緩解中性粒細(xì)胞抑制的效果比多次給予常規(guī)rhG-CSF的效果更強(qiáng)，療效維持的時(shí)間也更長。據(jù)此認(rèn)為，預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF比預(yù)防性和延遲性應(yīng)用rhG-CSF效能更優(yōu)[20]。本研究結(jié)果也提示，在乳腺癌術(shù)后高強(qiáng)度的輔助化療領(lǐng)域，每化療周期1劑PEG-rhG-CSF預(yù)防性應(yīng)用比連續(xù)7 d預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF效能更優(yōu)。這是由于長效制劑相對于常規(guī)rhG-CSF半衰期更長，不易被酶水解和腎臟清除，因此能動(dòng)員出更多的造血干細(xì)胞和分化細(xì)胞。本組資料還顯示，乳腺癌患者術(shù)后輔助化療期間，單次注射長效制劑PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致中性粒細(xì)胞減少癥的副反應(yīng)比連續(xù)7 d注射rhG-CSF的副反應(yīng)要少，與對照組患者相比，觀察組出現(xiàn)骨骼肌肉疼痛、發(fā)熱及乏力的幾率明顯較少。這是由于注射長效制劑1個(gè)周期僅需1次，因此骨骼肌疼痛更少，而持續(xù)的骨骼肌肉疼痛是乳腺癌患者輔助化療期間不愿意接受連續(xù)多日注射rhG-CSF的主要原因，長效制劑PEG-rhG-CSF的出現(xiàn)，為乳癌患者提供了一個(gè)新的選擇，使其有可能在更少的痛楚下按期、足量地完成輔助化療療程。同時(shí)由于長效制劑的平穩(wěn)釋放，患者發(fā)熱、乏力等情況出現(xiàn)的也較少。

總之，PEG-rhG-CSF能夠明顯降低乳腺癌輔助化療患者中性粒細(xì)胞減少及延遲化療的發(fā)生，且用藥更為方便易行，副反應(yīng)小，患者的依從性更好。

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