陳曦

【摘要】 目的：探討神經(jīng)生長因子聯(lián)合奧拉西坦治療高血壓腦出血（HIH）的臨床療效。方法：選取2016年8月-2018年11月本院收治的HIH患者60例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=45）和對(duì)照組（n=45）。對(duì)照組采用奧拉西坦治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用神經(jīng)生長因子，均治療3周。比較兩組神經(jīng)功能評(píng)分（NIHSS）、生活自理能力評(píng)分（FIM）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、Tau蛋白、白介素1β、胰島素生長因子1（IGF1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、血清P物質(zhì)（SP）。結(jié)果：治療后，觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，F(xiàn)IM評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組VEGF、IGF1、SP水平均高于對(duì)照組，Tau蛋白、白介素1β、NSE水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：神經(jīng)生長因子聯(lián)合奧拉西坦可改善HIH患者神經(jīng)功能及日常生活活動(dòng)能力，降低炎性因子分泌，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 高血壓腦出血; 神經(jīng)生長因子; 奧拉西坦; 聯(lián)合治療

Clinical Efficacy of Nerve Growth Factor Combined with Oxiracetam in Treatment of Hypertensive Intracerebral Hemorrhage/CHEN Xi.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：0-044

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy of Nerve Growth Factor combined with Oxiracetam in treatment of hypertensive intracerebral hemorrhage（HIH）.Method：A total of 60 patients with HIH admitted to our hospital from August 2016 to November 2018 were selected，according to random number table method，they were divided into observation group（n=45）and control group（n=45）.The control group was treated with Oxiracetam，while observation group was treated with Nerve Growth Factor on the basis of control group，they were treated for 3 weeks.The neurological function score（NIHSS），self-care ability score（FIM），vascular endothelial growth factor（VEGF），Tau protein，interleukin-1β，insulin growth factor-1（IGF1），neuron-specific enolase（NSE）and substance P（SP）in serum between two groups were compared.Result：After treatment，the NIHSS score of observation group was lower than that of control group，the FIM score was higher than that of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of vascular endothelial growth factor，IGF1 and SP in observation group were higher than those of control group，the levels of Tau protein，interleukin-1βand NSE in observation group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no obvious adverse reactions in the two groups.Conclusion：Nerve Growth Factor combined with Oxiracetam can improve the neurological function and activities of daily life of HIH patients，reduce the secretion of inflammatory factors，and promote the recovery of brain function，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Hypertensive intracerebral hemorrhage; Nerve growth factor; Oxiracetam; Combined therapy

First-authors address：Jiamusi City Center Hospital，Jiamusi 154002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.011

高血壓腦出血（Hypertensive intracerebral hemorrhage，HIH）是臨床常見的腦血管疾病，其中基底節(jié)區(qū)腦出血占70%[1]。HIH常發(fā)于中老年人群，具有高發(fā)病率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率等特征，同時(shí)臨床病癥以劇烈頭痛、嗜睡、昏迷、躁動(dòng)為主，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。奧拉西坦是臨床常用于治療腦損傷、腦功能退化的神經(jīng)保護(hù)性藥物[3]。神經(jīng)生長因子是一種可營養(yǎng)神經(jīng)元和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生、分化的調(diào)節(jié)因子[4]。本研究以90例HIH患者為研究對(duì)象，探討神經(jīng)生長因子聯(lián)合奧拉西坦治療該疾病的臨床療效，為臨床實(shí)踐提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月-2018年11月本院收治的HIH患者60例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)及病理檢查均符合高血壓腦出血相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];首次發(fā)病入院，出血量30～45 mL;心、肝、肺、腎功能無明顯異常，無凝血功能障礙;無精神病史;未使用抗生素、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等進(jìn)行治療;非藥物、冠心病、外傷、腫瘤等導(dǎo)致的腦出血患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：重度腦出血者;伴有其他腦部疾病、自身免疫性疾病等及急慢性炎癥者;由外傷、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤破裂等其他原因?qū)е碌哪X出血者;精神病史者;凝血功能障礙、肝腎功能異常者;既往肢體功能受限者;依從性差者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=45）和對(duì)照組（n=45）。本研究獲院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均了解本研究目的、意義及方法，并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 方法 兩組入院后密切關(guān)注其生命體征變化，并予以常規(guī)對(duì)癥治療，如控制顱內(nèi)壓、止血、糾正電解質(zhì)、抗感染、清除氧自由基等，積極處理及預(yù)防多器官功能衰竭、高熱癲癇、顱內(nèi)再出血、呼吸系統(tǒng)感染等并發(fā)癥。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液250 mL+奧拉西坦（生產(chǎn)廠家：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060070）4.0 g治療，1次/d;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射0.9%氯化鈉溶液2 mL+神經(jīng)生長因子（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20100005）30 μg，1次/d。兩組均治療3周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）神經(jīng)功能評(píng)分：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)患者治療前、治療3周后神經(jīng)功能評(píng)分，若患者NIHSS得分越高，則其神經(jīng)功能損害越嚴(yán)重。（2）生活自理能力評(píng)分：采用日常生活活動(dòng)能力評(píng)定量表（Functional independent measure，F(xiàn)IM）評(píng)價(jià)患者治療前、治療3周后生活自理能力，評(píng)分18～126分。若患者FIM得分越高，則其生活自理能力越好。（3）患者于入組后24 h內(nèi)及治療3周后空腹采血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、Tau蛋白、白介素1β、胰島素生長因子1（IGF1）水平;采用乳膠增強(qiáng)免疫透射法檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平;采用放射免疫法檢測(cè)血清P物質(zhì)（SP）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組男20例，女25例;平均年齡（48.12±12.36）歲;平均高血壓病程（11.58±4.52）年;平均體重（67.31±7.64）kg;平均發(fā)病時(shí)間（6.17±0.62）h;吸煙史23例，飲酒史25例;腦葉內(nèi)出血8例，丘腦出血20例，小腦出血13例，其他4例。觀察組男21例，女24例;平均年齡（48.29±12.51）歲;平均高血壓病程（11.74±4.37）年;平均體重（67.25±7.79）kg;平均發(fā)病時(shí)間（6.15±0.68）h;吸煙史24例，飲酒史21例;腦葉內(nèi)出血9例，丘腦出血18例，小腦出血15例，其他3例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后NIHSS及FIM評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS及FIM評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前，F(xiàn)IM評(píng)分均高于治療前，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后VEGF、Tau蛋白、白介素1β、IGF1比較 治療前，兩組VEGF、Tau蛋白、白介素1β、IGF1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組VEGF、IGF1水平均高于治療前，Tau蛋白、白介素1β水平均低于治療前，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后NSE、SP水平比較 治療前，兩組NSE、SP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組SP水平均高于治療前，NSE水平均低于治療前，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 不良反應(yīng)情況 兩組治療期間均無明顯不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解，并繼續(xù)參與本研究。

3 討論

HIH是微創(chuàng)外科的常見病，發(fā)生率約占腦卒中的20%～30%，具有進(jìn)展快、致死率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的神經(jīng)功能及其預(yù)后效果。HIH導(dǎo)致患者腦組織及神經(jīng)元損傷，并發(fā)生炎性反應(yīng)，加速腦細(xì)胞死亡，進(jìn)而影響患者神經(jīng)功能。奧拉西坦是一種神經(jīng)營養(yǎng)藥物，可調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，增加乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少神經(jīng)信號(hào)傳遞，改善患者認(rèn)知及神經(jīng)功能，同時(shí)，奧拉西坦可促進(jìn)腦組織能量代謝，增加神經(jīng)元能量儲(chǔ)備，從而修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞功能[6]。研究發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦可促進(jìn)阿爾茲海默癥及智力減退患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提高該疾病患者預(yù)后效果。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組NIHSS評(píng)分、NSE水平均低于治療前（P<0.05），表明奧拉西坦可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，改善HIH患者的神經(jīng)功能，與此前研究類似，可能是奧拉西坦可促進(jìn)磷酯酰膽堿和磷酯酰乙醇胺合成，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)腦代謝，提高大腦中三磷酸腺苷（ATP）/二磷酸腺苷（ADP）比值，進(jìn)而促進(jìn)患者大腦蛋白質(zhì)的合成，保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞，提高患者神經(jīng)功能[7-8]。

神經(jīng)生長因子是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)，可營養(yǎng)神經(jīng)元和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生、分化[9]。相關(guān)研究表明，神經(jīng)生長因子可降低神經(jīng)細(xì)胞缺氧損傷后的膽堿類細(xì)胞凋亡，改善神經(jīng)功能[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，F(xiàn)IM評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明神經(jīng)生長因子聯(lián)合奧拉西坦治療能改善HIH患者神經(jīng)功能，提高生活自理能力，可能是神經(jīng)生長因子協(xié)同奧拉西坦進(jìn)一步保護(hù)了神經(jīng)細(xì)胞，減少神經(jīng)元死亡，且神經(jīng)生長因子促進(jìn)神經(jīng)纖維及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生長、增生，增加突觸間的交流，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)生長因子可促進(jìn)顆粒下層（SGZ）及室管膜下層（SVZ）神經(jīng)細(xì)胞再生[11]。另有研究表明，神經(jīng)生長因子可促進(jìn)腦內(nèi)新血管的形成，改善急性腦梗死患者預(yù)后效果[12]。Labranche等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)直接注射神經(jīng)生長因子可促進(jìn)腦內(nèi)灌注及合成腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而協(xié)同改善腦缺氧患者的神經(jīng)功能。另外，本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組SP水平均高于對(duì)照組，NSE水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。SP是與痛傳導(dǎo)相關(guān)的感覺介質(zhì)，廣泛分布在感覺徑路[14]。NSE常存在于神經(jīng)組織與神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，其水平變化與腦血管的發(fā)病狀況具有密切聯(lián)系[15]。從血清分子中進(jìn)一步證實(shí)了神經(jīng)生長因子聯(lián)合奧拉西坦治療能改善患者神經(jīng)功能，臨床療效確切。

VEGF可增加毛細(xì)血管、微血管的通透性，特異性結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞受體，進(jìn)而誘導(dǎo)新血管的生成，利于恢復(fù)患者側(cè)支循環(huán)，改善缺血對(duì)腦組織的影響[16]。Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，組成神經(jīng)細(xì)胞骨架，可反映HIH患者血-腦脊液屏障功能變化情況[17]。白介素1β在HIH患者水平明顯升高，可促進(jìn)神經(jīng)毒性物質(zhì)合成，損害患者神經(jīng)功能[18]。IGF1是一種多肽蛋白物質(zhì)，可反映神經(jīng)元損傷程度[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組VEGF、IGF1水平均高于對(duì)照組，Tau蛋白、白介素1β均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明，神經(jīng)生長因子聯(lián)合奧拉西坦可改善HIH患者炎性反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)及生成新生血管，改善患者神經(jīng)功能。

綜上所述，神經(jīng)生長因子聯(lián)合奧拉西坦可改善HIH患者神經(jīng)功能及日常生活活動(dòng)能力，降低炎性因子分泌，促進(jìn)腦功能恢復(fù)，值得臨床推廣。

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