段麗群，張曲，劉三河，鄧康俐，魏少忠

0 引言

2004年，TAX327研究[1]第一次將多西他賽化療用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）的治療，自此以后，多西他賽化療被越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床，顯示出一定的生存獲益。隨著越來(lái)越多的新型內(nèi)分泌藥物（如阿比特龍、恩雜魯胺）、二線細(xì)胞毒藥物（卡巴他賽）、免疫治療（Sipuleucel-T）、放射性核素（鐳-223）的相繼出現(xiàn)，多西他賽在mCRPC患者治療中的地位有所下降，但因上述大部分藥物在國(guó)內(nèi)未上市以及價(jià)格昂貴使得目前在臨床上的使用受限，因此多西他賽仍有其重要的使用價(jià)值。

即使在上述藥物反復(fù)治療后的患者，有報(bào)道多西他賽仍顯示出超過(guò)70%的血清前列腺特異性抗原（prostate-specif i c antigen, PSA）水平下降[2]。

多西他賽再挑戰(zhàn)，即多西他賽在重新應(yīng)用于之前一線多西他賽化療有效的mCRPC患者時(shí)再次顯示出較好的抗腫瘤效應(yīng)，血清PSA反應(yīng)率約30%[3]。探索多西他賽再挑戰(zhàn)的療效和安全性的文獻(xiàn)目前并不多，國(guó)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)一線多西他賽部分反應(yīng)（血清PSA下降超過(guò)50%）和第一、第二序列多西他賽的治療間歇期大于3～6月的mCRPC患者預(yù)后較好[4-5]。

因此我們的研究選取一線多西他賽治療有效并且在進(jìn)展后行多西他賽再挑戰(zhàn)的mCRPC患者，進(jìn)行多西他賽再挑戰(zhàn)的療效及預(yù)后因素分析，觀察多西他賽是否可作為一線多西他賽治療有效的mCRPC患者后期進(jìn)展后治療的一種選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年1月—2018年12月湖北省腫瘤醫(yī)院放療中心收治的一線使用多西他賽有效且進(jìn)展后行多西他賽再挑戰(zhàn)的120例mCRPC患者的臨床資料，包括：年齡、mCRPC就診時(shí)的基礎(chǔ)血清PSA水平、有無(wú)骨痛癥狀、血紅蛋白水平、東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS）、確診mCRPC前雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy, ADT）有效時(shí)間、第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期、對(duì)第一序列多西他賽及多西他賽再挑戰(zhàn)的反應(yīng)性、ADT治療7月時(shí)PSA最低值是否低于0.2 ng/dl、是否伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病、隨訪時(shí)間以及結(jié)局。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為前列腺腺泡腺癌。（2）具備病灶轉(zhuǎn)移的證據(jù)，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）1.1，骨掃描或CT/MRI檢查證實(shí)存在轉(zhuǎn)移病灶。（3）ECOG PS評(píng)分≤2分。（4）所有患者確診后立即行ADT治療（促黃體激素釋放激素（luteinizing hormone-releasing hormone,LHRH）激動(dòng)劑/拮抗劑，每28天1次或睪丸切除術(shù)±第一代抗雄激素藥物口服。入選本研究時(shí)已進(jìn)入mCRPC階段、完成第一序列多西他賽化療且均達(dá)到PSA完全或部分反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，且進(jìn)展后再次使用了多西他賽治療的患者。進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)：（1）PSA進(jìn)展：治療后血清PSA較治療前下降≥50%后在最低值基礎(chǔ)上升高≥25%，并且PSA絕對(duì)值升高＞2 ng/dl；（2）影像學(xué)進(jìn)展：影像學(xué)出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶或者原有轉(zhuǎn)移病灶較前體積增大。無(wú)論P(yáng)SA進(jìn)展還是影像學(xué)進(jìn)展均符合PCWG3（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group three）標(biāo)準(zhǔn)[6]。PSA反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全反應(yīng)：血清PSA較治療前下降≥50%，且＜4 ng/dl；（2）部分反應(yīng)：血清PSA較治療前下降≥50%，且≥4 ng/dl； （3）獲得部分反應(yīng)：完全反應(yīng)+部分反應(yīng)；（4）未獲得部分反應(yīng)：血清PSA較治療前無(wú)下降或下降＜50%。

1.2 治療方法

確診m C R P C后已行第一序列多西他賽75 mg/m2、3周方案化療+潑尼松5 mg每天2次口服治療4～12周期，PSA獲得部分反應(yīng)的120例mCRPC患者，隨后進(jìn)入治療間歇期，當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，均再次挑戰(zhàn)多西他賽75 mg/m2、3周方案化療+潑尼松5 mg每天2次口服治療1～6周期，PSA獲得部分反應(yīng)的患者進(jìn)入治療間歇期，再次進(jìn)展后挑戰(zhàn)第3序列多西他賽化療，PSA未獲得部分反應(yīng)的患者采用包括艾去適、阿比特龍、恩雜魯胺、鉑類等為基礎(chǔ)的化療其他治療。停止多西他賽化療標(biāo)準(zhǔn)為：患者不能耐受、不愿意繼續(xù)化療、達(dá)到了預(yù)定的周期數(shù)和醫(yī)生判定繼續(xù)化療無(wú)生存獲益。

1.3 觀察指標(biāo)

化療期間患者每21天于化療開(kāi)始前一天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清PSA等，化療結(jié)束后每28天復(fù)查上述指標(biāo)，每3月復(fù)查CT、MRI、骨掃描，出現(xiàn)血清PSA變化或者臨床癥狀變化時(shí)隨時(shí)復(fù)查影像學(xué)。觀察患者化療時(shí)記錄的不良反應(yīng)、出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少及處理的情況。通過(guò)主動(dòng)復(fù)診及電話回訪方式對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪。第一序列多西他賽化療血清PSA無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）（定義為PSA PFS）、多西他賽再挑戰(zhàn)血清PSA PFS（定義為Rechallenge PSA PFS）及患者確診為mCRPC后的總生存期（overall survival, OS）作為主要隨訪終點(diǎn)并記錄該隨訪終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，定量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示。PSA PFS、Rechallenge PSA PFS和OS采用Kaplan-Meier曲線分析。采用單因素和多因素Cox回歸分析與患者PSA PFS、Rechallenge PSA PFS和OS相關(guān)的預(yù)后因素。記錄危險(xiǎn)比（hazard ratios, HR）和95%可信區(qū)間（conf i dence Intervals, CI），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（特別注明：?jiǎn)我蛩胤治鲋袨楸苊膺z漏可能影響預(yù)后的因素，將所有P＜0.2的因素均納入多因素分析。）

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

入選患者的基本情況，見(jiàn)表1。

表1 轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的基本情況Table1 Clinical characteristic of metastatic castrationresistant prostate cancer patients

2.2 觀察終點(diǎn)指標(biāo)

中位隨訪時(shí)間32.73（13.27～98.56）月，30例（25%）mCRPC患者仍存活。中位PSA PFS 13.89（7.67～39.00）月，中位rechallenge PSA PFS 5.29（1.25～20.00）月，中位OS 27.13（12.40～60.50）月。第一序列多西他賽治療的120例mCRPC患者中，PSA完全反應(yīng)和部分反應(yīng)分別為61例（50.8%）、59例（49.2%），多西他賽再挑戰(zhàn)治療的120例mCRPC患者中，PSA獲得部分反應(yīng)和PSA未獲得部分反應(yīng)患者分別為63例（52.5%）、57例（47.5%）。再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)的患者中，33例（52.5%）進(jìn)行了第三序列的多西他賽化療。第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期（＞6月vs.≤6月）組中位PSA PFS分別為18.00（14.72～21.27）、11.00（9.86～12.13）月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），二者生存情況的Kaplan-Meier曲線，見(jiàn)圖1A。多西他賽再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)與PSA未獲得部分反應(yīng)患者組中位Rechallenge PSA PFS分別為10.00（95%CI: 8.33～11.66）、3.00（95%CI:2.35～3.64）月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），二者生存情況的Kaplan-Meier曲線，見(jiàn)圖1B。多西他賽再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)與PSA未獲得部分反應(yīng)患者組中位OS分別為45.00（95%CI:39.45～50.54）、18.00（95%CI: 16.88～19.12）月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），二者生存情況的Kaplan-Meier曲線，見(jiàn)圖1C。

2.3 預(yù)后因素分析

圖1 多西他賽治療mCRPC患者生存情況的Kaplan-Meier曲線圖Figure1 Kaplan-Meier survival curves of mCRPC patients treated with docetaxel

Logistic單因素回歸分析顯示：血紅蛋白水平、ECOG PS、確診mCRPC前ADT治療有效時(shí)間、第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期、對(duì)第一序列多西他賽及多西他賽再挑戰(zhàn)的反應(yīng)性，治療7月時(shí)PSA最低值是否低于0.2 ng/dl、是否伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病與患者的PSA PFS（P＜0.2）、Rechallenge PSA PFS（P＜0.2）、OS（P＜0.2）相關(guān)，另外mCRPC患者就診時(shí)的基礎(chǔ)血清PSA水平，有無(wú)骨痛癥狀也與患者的OS相關(guān)（P＜0.2）。多因素回歸分析顯示：第一序列多西他賽化療與多西他賽再挑戰(zhàn)之間的治療間歇期(＞6月vs.≤6月)與患者的PSA PFS顯著相關(guān)（P＜0.05），對(duì)多西他賽再挑戰(zhàn)治療反應(yīng)性（獲得部分反應(yīng)vs.未獲得部分反應(yīng)）與Rechallenge PSA PFS顯著相關(guān)（P＜0.05），mCRPC患者就診時(shí)基礎(chǔ)血清PSA值及對(duì)多西他賽再挑戰(zhàn)治療反應(yīng)性（獲得部分反應(yīng)vs.未獲得部分反應(yīng)）與OS顯著相關(guān)（P＜0.05）。多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC患者的單因素及多因素回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2～3。

表2 多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC患者預(yù)后的單因素分析Table2 Univariable analysis of various clinical parameters in mCRPC patients treated with docetaxel rechallenge

表3 多西他賽再挑戰(zhàn)治療mCRPC患者預(yù)后的多因素分析Table3 Multivariable analysis of various clinical parameters in mCRPC patients treated with docetaxel rechallenge

3 討論

作為mCRPC患者的二線治療，有不同的選擇：卡巴他賽，阿比特龍，和恩雜魯胺等。一系列研究[7-9]顯示mCRPC患者對(duì)一線多西他賽化療反應(yīng)良好的患者（包括完全反應(yīng)及部分反應(yīng)），停止化療后，疾病未進(jìn)展，此時(shí)對(duì)多西他賽仍敏感，患者仍然可以從一次或多次再挑戰(zhàn)中獲得延長(zhǎng)對(duì)疾病的控制。并有文獻(xiàn)報(bào)道[10]存在足夠的無(wú)疾病進(jìn)展化療間歇期（3～6）月、較好的ECOG PS和一線多西他賽化療安全的患者，可考慮行多西他賽再挑戰(zhàn)化療。這一現(xiàn)象在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC）多西他賽化療后進(jìn)展的患者中得到進(jìn)一步的證實(shí)[11]。因此多西他賽再挑戰(zhàn)也成為臨床一線多西他賽治療有效的mCRPC患者的二線治療的一種選擇。因此我們收集一線使用多西他賽完全反應(yīng)及部分反應(yīng)的mCRPC患者進(jìn)行多西他賽再挑戰(zhàn)治療的研究。

多西他賽再挑戰(zhàn)，也有學(xué)者稱之為間歇性多西他賽化療[12]，分為兩種實(shí)施方式：第一種為實(shí)施一定周期的第一序列多西他賽化療，多為6～12周期，達(dá)到血清PSA、影像學(xué)或者臨床癥狀完全或部分緩解后，進(jìn)入治療間歇期，等待病情進(jìn)展（血清PSA、影像學(xué)或者臨床癥狀任一）則重新啟動(dòng)多西他賽化療，此種方式稱之為再挑戰(zhàn)比較合理；第二種為預(yù)先設(shè)定第一序列化療周期數(shù)（比如3～4周期）及治療間歇期（比如12周），即無(wú)論是否達(dá)到完全或部分緩解，到時(shí)即停止化療，過(guò)間歇期即再化療，此種方式稱為間歇性化療較合理[13-14]。后者更多是基于平衡多西他賽化療療效和安全的角度而實(shí)施的一種策略。然而，剛剛發(fā)表的PRINCE研究[4]對(duì)比多西他賽以上兩種實(shí)施方式，得出的結(jié)論是二者在生化PFS和OS方面沒(méi)有區(qū)別，而且，Caffo等[13]的研究顯示間歇性多西他賽化療作為mCRPC的一線治療并未更加提高患者的生活質(zhì)量。因此，我們認(rèn)為多西他賽再挑戰(zhàn)方案能夠保證療效和安全，我們的臨床實(shí)踐也采用該方案。

對(duì)于mCRPC患者，臨床試驗(yàn)中評(píng)估的預(yù)后因素常包括癥狀性疾病、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、化療前較短的ADT治療有效時(shí)間（16～20月）、血清基礎(chǔ)睪酮水平，預(yù)測(cè)因素常包括化療期間或者化療后＜3月內(nèi)疾病進(jìn)展、Gleason評(píng)分、PSA倍增時(shí)間等[10]。另外關(guān)于mHSPC多西他賽化療的CHAATEDE研究[15]則顯示ADT治療7月時(shí)PSA≤0.2 ng/dl的患者有著更好的生存預(yù)后，故在mCRPC的研究中，該因素也應(yīng)納入[16]。Oudard等[5]納入了92例mCRPC化療患者，其中46例進(jìn)行了多西他賽再挑戰(zhàn)，總生化反應(yīng)率（PSA下降＞50%）66%，總OS達(dá)32月；第一、二序列間歇期＞6月可以達(dá)到更好的血清PSA反應(yīng)率、更優(yōu)的癥狀減輕以及更長(zhǎng)的OS，因此第一、二序列間歇期＞6月是血清PSA反應(yīng)率、癥狀減輕、OS的獨(dú)立預(yù)后因素。Thomas等[17]報(bào)道了94例多西他賽化療的mCRPC患者，PSA獲得部分反應(yīng)在第一序列多西他賽化療（n=62）、再挑戰(zhàn)（n=32）、第三序列化療（n=22）分別為48.4%、31.6%、34.8%；多因素分析顯示：CRPC前ADT治療有效時(shí)間＞47月是OS唯一獨(dú)立的治療前預(yù)測(cè)因素（HR=0.58, P=0.015），對(duì)多西他賽再挑戰(zhàn)PSA獲得部分反應(yīng)（HR=0.31, P=0.008）和第一二序列化療間歇期＞3月（HR=3.49, P=0.014）是OS獨(dú)立的預(yù)后因素。Bracarda等[18]納入了128例mCRPC患者，98例患者在第一序列多西他賽化療后獲得了疾病的控制，中間經(jīng)過(guò)8.3月的治療“假期”，該98例患者進(jìn)入了再挑戰(zhàn)，56例患者獲得了再次疾病的控制，經(jīng)過(guò)5.7月“假期”，32例患者進(jìn)入了第三序列化療，16例獲得部分反應(yīng)，4.2月“假期”后，8例患者進(jìn)入第四序列化療，2例部分反應(yīng)。整個(gè)人群中位PFS為16.4月。本研究結(jié)果顯示中位PSA PFS 13.89月，中位Rechallenge PSA PFS 5.29月，中位OS 27.13月，與文獻(xiàn)報(bào)道類似。我們的研究顯示mCRPC患者就診時(shí)基礎(chǔ)血清PSA值及對(duì)多西他賽再挑戰(zhàn)治療PSA反應(yīng)性（獲得部分反應(yīng)vs.未獲得部分反應(yīng)）與OS顯著相關(guān)（HR=0.142, P=0.000)，是OS的獨(dú)立預(yù)后因素，與上述Thomos等[17]的研究一致；但進(jìn)入mCRPC前ADT治療有效時(shí)間我們是以48月作為分界點(diǎn)，并且化療間歇期是以6月作為分界點(diǎn)，而不是3月，結(jié)合我國(guó)mCRPC患者多西他賽治療失敗后僅有的米托蒽醌、艾去適治療效果有限，而阿比特龍、恩雜魯胺、卡巴他賽、鐳-223、Sipuleucel-T因價(jià)格昂貴及未在大陸上市等原因使得獲取性相對(duì)國(guó)外低，以上兩項(xiàng)指標(biāo)在本試驗(yàn)中并未觀察到與OS顯著相關(guān)性。同樣，在第一序列多西他賽化療中，我們嘗試將完全反應(yīng)與部分反應(yīng)作比較研究，得出完全反應(yīng)患者具有更好的OS，但結(jié)果未能顯示這種差別。本研究的不足之處在于：基于回顧性非隨機(jī)對(duì)照研究，內(nèi)在固有的偏倚，包括較小的樣本量，樣本來(lái)自單中心，較短的中位隨訪時(shí)間，以及mHSPC化療后、新型內(nèi)分泌藥物治療后、卡巴他賽化療后多西他賽再挑戰(zhàn)等病例均未納入本研究，使得研究結(jié)論的代表性、普遍性相對(duì)局限。

隨著阿比特龍的普及，恩雜魯胺即將在國(guó)內(nèi)上市，以及更多新藥的臨床試驗(yàn)的開(kāi)展[19]，基于基因檢測(cè)的證據(jù)的普及[8]，mCRPC患者將獲得更多的治療選擇，有望獲得更好的治療，但因新型內(nèi)分泌藥物價(jià)格昂貴及獲取性相對(duì)國(guó)外低使得在中國(guó)臨床上使用相對(duì)受限，因此多西他賽再挑戰(zhàn)仍然是一種重要的選擇，仍有其臨床使用價(jià)值[20]。