胡守佳，范宗民，岳文彬，陳培楠，李秀敏，李吉林，韓少華，王偉,5，尹艷春，宋昕，趙學(xué)科，王建坡，王立東

0 引言

中國97%以上食管癌為食管鱗狀細(xì)胞癌（簡稱食管鱗癌），顯著的地域性分布差異（形成明顯的高、低發(fā)區(qū)）[1-2]和家族聚集現(xiàn)象[3]是中國食管癌突出的流行病學(xué)特征，食管癌的發(fā)生、發(fā)展是環(huán)境和遺傳因素交互作用的結(jié)果[3]。相關(guān)研究表明，相對于低發(fā)區(qū)，高發(fā)區(qū)患者暴露于環(huán)境危險(xiǎn)因素程度和家族史陽性率均較高[3]，同時(shí)環(huán)境中危險(xiǎn)因素和家族史陽性可增高食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]，高、低發(fā)區(qū)患者在環(huán)境和遺傳因素方面顯著不同。由于低發(fā)區(qū)食管癌發(fā)病率較低，患者相對較少，有關(guān)高、低發(fā)區(qū)患者的生存對比及其影響因素的研究比較少見。因此，我們通過分析來自高、低發(fā)區(qū)38 741例行食管鱗癌根治術(shù)患者的生存差異及其影響因素，進(jìn)一步了解高、低發(fā)區(qū)患者的臨床病理特征及其與生存的關(guān)系，對不同地區(qū)食管癌防控和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用回顧性隊(duì)列研究方法，收集患者一般信息和臨床診療信息，共納入來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室50萬例食管及賁門癌臨床信息數(shù)據(jù)庫（1973—2018年）中的38 741例食管鱗癌患者，共成功隨訪34 858例，隨訪成功率90.0%。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有詳細(xì)籍貫和現(xiàn)住址；（2）行食管癌根治術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為食管鱗癌；（3）病理信息齊全，家族史資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無詳細(xì)地址；（2）術(shù)前或術(shù)后接受放療、化療或其他治療；（3）術(shù)后病理證實(shí)合并其他惡性腫瘤；（4）病理信息不全；（5）無家族史資料。本研究收集的患者信息包括：性別、確診年齡、地址、病理信息和家族史。

1.2 生存隨訪

患者確診時(shí)間是指經(jīng)組織病理確診為食管鱗癌的時(shí)間；生存期為確診至死亡（終點(diǎn)事件）或末次隨訪（2018年8月）所經(jīng)歷的時(shí)間。隨訪起始時(shí)間為患者的病理確診時(shí)間。通過電話、村醫(yī)問詢和入戶調(diào)查等方式對患者進(jìn)行生存隨訪；患者出院后第一年內(nèi)每3月隨訪一次，第二年起每年隨訪一次。

1.3 臨床病理信息核對補(bǔ)充

根據(jù)患者住院病歷記錄，對患者臨床病理信息進(jìn)行核對補(bǔ)充，并依據(jù)2002年美國癌癥聯(lián)合會(huì)與國際抗癌聯(lián)盟（AJCC-UICC）制定的第6版食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范整理術(shù)后病理。

1.4 高、低發(fā)區(qū)劃分標(biāo)準(zhǔn)

高、低發(fā)區(qū)的劃分依據(jù)《食管癌》一書，根據(jù)中國食管癌流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，調(diào)整年齡與死亡率，死亡率50/10萬以上地區(qū)為高發(fā)區(qū)，其余為低發(fā)區(qū)[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用卡方檢驗(yàn)分析高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者的臨床病理特征分布差異；生存時(shí)間按年計(jì)算，采用Kaplan-Meier法繪制不同臨床病理特征患者生存曲線并用Log rank進(jìn)行檢驗(yàn)。采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型方法分析生存主要影響因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者臨床病理特征分布

38 741例食管鱗癌患者中，高發(fā)區(qū)患者23 273例（60.1%），低發(fā)區(qū)患者15 468例（39.9%），高發(fā)區(qū)所占比例遠(yuǎn)高于低發(fā)區(qū)（P＜0.001），高、低發(fā)區(qū)比例為1.5:1。高發(fā)區(qū)中男性13 883例，女性9 390例，平均診斷年齡分別為（59.9±8.2）歲和（60.6±8.1）歲；低發(fā)區(qū)中男性10 539例，女性4 929例，平均診斷年齡分別為（60.8±8.4）歲和（62.0±8.1）歲。

高、低發(fā)區(qū)患者中男、女比例分別為1.5:1和2.1:1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），低發(fā)區(qū)男性患者所占比例高于高發(fā)區(qū)；高、低發(fā)區(qū)患者中診斷年齡≥50歲和＜50歲比例分別為9.3:1和11.3:1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），低發(fā)區(qū)診斷年齡≥50歲患者所占比例高于高發(fā)區(qū)；高、低發(fā)區(qū)患者的腫瘤部位分布有差異，但均以中段食管癌為主，下段和上段次之，頸段最少（P＜0.001）。高、低發(fā)區(qū)患者的腫瘤分化程度分布無差異（P=0.304）；高發(fā)區(qū)患者的切緣陽性率高于低發(fā)區(qū)（4.9% vs. 3.3%，P＜0.001）；高發(fā)區(qū)早期癌（0+Ⅰ期）患者所占比例高于低發(fā)區(qū)（7.2% vs. 6.3%, P＜0.001），而中晚期（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期）患者所占比例低于低發(fā)區(qū)（92.8% vs. 93.7%,P＜0.001）；高發(fā)區(qū)患者腫瘤家族史陽性率高于低發(fā)區(qū)（37.0% vs. 22.8%, P＜0.001），見表1。高發(fā)區(qū)患者男、女性平均診斷年齡均明顯早于低發(fā)區(qū)（均P＜0.001）。

2.2 食管鱗癌患者生存的單因素分析

高發(fā)區(qū)患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)（P＜0.001），見圖1A；女性患者生存優(yōu)于男性（P＜0.001），見圖1B；診斷年齡＜50歲組患者生存優(yōu)于≥50歲組（P＜0.001），見圖1C；中、下段患者的生存優(yōu)于上、頸段（P＜0.001），見圖1D；分化程度越低，患者生存越差（P＜0.001），見圖1E；切緣陰性患者生存優(yōu)于陽性（P＜0.001），見圖1F；TNM分期越高，患者生存越差（P＜0.001），見圖1G；腫瘤家族史陽性患者生存優(yōu)于陰性（P＜0.001），見圖1H。說明高低發(fā)區(qū)、性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、切緣狀況、TNM分期和腫瘤家族史均影響食管鱗癌患者的生存。

表1 高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者臨床特征分布 (n(%))Table1 Clinical characteristics of ESCC patients in HIA and LIA (n(%))

2.3 Cox分析食管鱗癌患者生存的影響因素

將34 858例患者的各項(xiàng)資料進(jìn)行Cox分析，結(jié)果表明：高低發(fā)區(qū)、性別、確診年齡、腫瘤部位、分化程度、TNM分期和腫瘤家族史均是影響患者生存的獨(dú)立因素，見表2。

表2 食管鱗癌患者生存的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型檢驗(yàn)結(jié)果Table2 Cox proportional hazards regression model analysis of clinical variables on survival of ESCC patients in HIA and LIA

2.4 高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者生存對比及影響因素分析

同一性別、腫瘤部位、分化程度、切緣狀況和家族史狀況時(shí)，高發(fā)區(qū)患者生存均優(yōu)于低發(fā)區(qū)（均P＜0.05）；在≥50歲年齡組中，高發(fā)區(qū)患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)（P＜0.001），而＜50歲年齡組中，高、低發(fā)區(qū)患者生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同一TNM分期中，高發(fā)區(qū)ⅡA、ⅡB和Ⅲ期患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)（均P＜0.05），高發(fā)區(qū)Ⅰ期患者生存也優(yōu)于低發(fā)期，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在0和Ⅳ期生存均無差異，見表3。

將高、低發(fā)區(qū)患者進(jìn)一步進(jìn)行性別、年齡和TNM分期的分層分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高、低發(fā)區(qū)患者在性別、年齡組和TNM分期均相同時(shí)，僅以下三組中，高發(fā)區(qū)患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)：女性、≥50歲的Ⅱ期患者（P＜0.001），見圖1I；男性、≥50歲的Ⅱ期患者（P=0.001），見圖1J；男性、≥50歲的Ⅲ期患者（P＜0.001），見圖1K。而其他同一性別、年齡組和TNM分期均相同時(shí)，高、低發(fā)區(qū)患者生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 不同臨床特征食管鱗癌患者的生存曲線Figure1 Overall survival curves of ESCC patients with different clinical characteristics

表3 不同臨床特征的高、低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者生存影響的單因素分析Table3 Univariate analysis of different clinical characteristics on survival of ESCC patients in HIA and LIA

分別對高、低發(fā)區(qū)患者進(jìn)行Cox分析，結(jié)果表明：在高發(fā)區(qū)，男性、診斷年齡≥50歲、腫瘤部位靠近上段、分化程度低、TNM分期高和腫瘤家族史陰性均是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4；在低發(fā)區(qū)，男性、診斷年齡≥50歲、腫瘤部位靠近頸段、分化程度低、切緣陽性、TNM分期高和腫瘤家族史陰性均是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

表4 高發(fā)區(qū)食管鱗癌患者生存的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型檢驗(yàn)結(jié)果Table4 Cox proportional hazards regression model analysis of clinical variables on survival of ESCC patients in HIA

表5 低發(fā)區(qū)食管鱗癌患者生存的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型檢驗(yàn)結(jié)果Table5 Cox proportional hazards regression model analysis of clinical variables on survival of ESCC patients in LIA

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，高發(fā)區(qū)食管鱗癌患者術(shù)后的總體生存明顯優(yōu)于低發(fā)區(qū)，考慮到不同臨床病理特征對患者生存的影響，運(yùn)用Cox分析后發(fā)現(xiàn)高發(fā)區(qū)患者生存仍然優(yōu)于低發(fā)區(qū)，提示高、低發(fā)區(qū)可能是影響食管鱗癌患者生存的重要影響因素之一，其機(jī)制尚不明確。

性別是影響食管癌患者生存的重要影響因素之一，并且男性是患者預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-7]。本研究中低發(fā)區(qū)男性患者所占比例高于高發(fā)區(qū)，這可能是導(dǎo)致低發(fā)區(qū)患者整體生存較差的原因之一。

年齡是影響食管癌患者生存的又一重要影響因素，青年患者的生存優(yōu)于老年患者[8]，這可能與青年人自身體質(zhì)較好、機(jī)體免疫功能較強(qiáng)和未合并其他老年性疾病有關(guān)。本研究中高發(fā)區(qū)診斷年齡＜50歲的患者所占比例高于低發(fā)區(qū)，這可能是高發(fā)區(qū)患者整體生存較好的又一影響因素。

TNM分期是影響食管癌患者生存的重要影響因素之一，早期患者5年生存率可達(dá)90%，而中晚期患者5年生存率僅20%左右[1]。本研究中高發(fā)區(qū)早期患者所占比例高于低發(fā)區(qū)，而中晚期患者所占比例低于低發(fā)區(qū)。這可能與高發(fā)區(qū)人群對食管癌的認(rèn)識逐漸提高、不良生活習(xí)慣的戒除、飲用水及飲食狀況的改善、及早進(jìn)行內(nèi)鏡檢查和就診以及我國政府在食管癌高發(fā)區(qū)的大力宣傳和支持有關(guān)。腫瘤高發(fā)地區(qū)的防治工作實(shí)踐已經(jīng)證明，通過健康教育、危險(xiǎn)因素干預(yù)以及有效的早診早治等綜合措施，可以有效地降低惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率、提高生存率[9]。高發(fā)區(qū)的現(xiàn)場研究也表明，長期膳食補(bǔ)充核黃素、維生素A和葉酸后，對食管癌有明顯干預(yù)作用[10]。因此，這些也可能是高發(fā)區(qū)患者整體生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)的原因，同時(shí)提醒我們，應(yīng)將高發(fā)區(qū)食管癌防控經(jīng)驗(yàn)借鑒和推廣到低發(fā)區(qū)。

本研究對高、低發(fā)區(qū)患者進(jìn)行了性別、年齡組和TNM分期均相同的分層分析，高發(fā)區(qū)患者的生存仍優(yōu)于低發(fā)區(qū)。食管癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，受外界環(huán)境和遺傳因素共同影響，有多種致癌和抑癌基因共同參與，受多種基因和蛋白的調(diào)控[11]。相關(guān)研究表明，疾病早期分子水平的改變要早于細(xì)胞和組織形態(tài)學(xué)的改變[12]。因此，進(jìn)一步對高、低發(fā)區(qū)患者進(jìn)行與腫瘤侵襲相關(guān)的基因變化和蛋白表達(dá)差異的研究可能有助于從分子水平揭示高發(fā)區(qū)患者生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)的現(xiàn)象。

Renz等[13]研究證實(shí)，長期的慢性心理壓力可促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。對癌癥患者進(jìn)行心理治療和負(fù)面情緒的干預(yù)調(diào)節(jié)，可改善患者對疾病的認(rèn)識和生活的態(tài)度，對提高患者免疫功能和延長患者生存時(shí)間起到一定的作用[14]。高發(fā)區(qū)食管癌患者相對較多，并且有明顯家族性聚集現(xiàn)象（家族史陽性率30%～40%）[3]，相對于低發(fā)區(qū)患者，高發(fā)區(qū)患者有更多時(shí)間和機(jī)會(huì)了解食管癌，同時(shí)政府等相關(guān)部門在高發(fā)區(qū)進(jìn)行的食管癌防控宣傳也起到了一定作用，因而高發(fā)區(qū)患者的心理接受能力可能會(huì)更強(qiáng)一些，心理負(fù)擔(dān)相對較小，從而進(jìn)一步影響其生存。

本研究還發(fā)現(xiàn)，高發(fā)區(qū)男、女性患者的平均確診年齡均早于低發(fā)區(qū)，這可能與高發(fā)區(qū)患者暴露于環(huán)境危險(xiǎn)因素更多、作用時(shí)間更長有關(guān)。

國外研究表明，治療醫(yī)院的規(guī)模和治療水平也顯著影響食管癌患者的預(yù)后和生存[15]。由于本研究的患者來自于多中心的不同規(guī)模和級別的多家治療醫(yī)院，因而我們的研究在治療醫(yī)院規(guī)模和治療水平方面的分析具有一定的局限性，這也正是我們研究組下一步要改進(jìn)和完善的地方。

綜上所述，高發(fā)區(qū)食管鱗癌患者整體生存優(yōu)于低發(fā)區(qū)，低發(fā)區(qū)是影響食管鱗癌患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，高、低發(fā)區(qū)中早期癌檢出率均比較低。這些結(jié)果進(jìn)一步提示加強(qiáng)人們對食管癌的防控意識、尋找簡單快速和有效的高危人群早期篩查手段以及探索食管癌精準(zhǔn)治療的分子靶標(biāo)是我們下一步研究要努力的方向。