賈志紅，胡招兵，王仁杰，吳穎虹，祝淇瀅

0 引言

神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis, NF）是一種較為常見的多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳性疾病，其發(fā)病原因尚不十分清楚，可能與胚胎發(fā)育早期神經(jīng)嵴細胞分化異常和某些變異有關(guān)[1]。1987年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）將其分為周圍型（NF1）和中樞型（NF2）[2]，其中NF1型較常見。惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumors, MPNST）起源于周圍神經(jīng)或顯示神經(jīng)鞘不同成分分化的梭形細胞肉瘤，比較少見，曾稱惡性雪旺氏瘤、神經(jīng)源性肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤。2002年WHO將其統(tǒng)稱為MPNST，約占軟組織肉瘤的3%～10%，其中近半數(shù)病例有NF1病史，低于10%的患者發(fā)病與放療有關(guān)[3-4]。本文報道1例雙側(cè)大腿NF1進展為MPNST病例的病理組織學特征及免疫組織化學結(jié)果，復習相關(guān)文獻來探討MPNST的診斷及鑒別診斷。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者女，39歲，因雙側(cè)大腿包塊進行性增大1年，于2018年7月3日入院?；颊咦?985年起，先從后背開始出現(xiàn)色素點，并逐年增多、范圍變大，逐漸累及前胸、顏面部及四肢。1997年出現(xiàn)多發(fā)串珠樣結(jié)節(jié)，大小不一，可推動。2007年懷孕期間色素斑顏色加深明顯，孕期結(jié)束后未見色素減退，但均未進行任何處理。2016年患乳腺癌（非特殊型浸潤性導管癌Ⅲ級），術(shù)后規(guī)范放化療，口服他莫昔芬治療至今。家族未發(fā)現(xiàn)他人罹患此病。查體：心、肺、腹功能未見異常，全身皮膚多發(fā)咖啡斑及大小不等的結(jié)節(jié)，部分突出皮面約0.5 cm～3 cm，無壓痛，見圖1A，雙側(cè)大腿包塊位于皮下，位置較深，表面皮膚無紅腫、潰瘍，腫塊大小約9 cm×7 cm×3 cm和8 cm×6 cm×4 cm，移動度可，壓痛。輔助檢查：頸部CT示：頸部皮下軟組織內(nèi)見多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)；腫瘤標志物CA125:41.3 u/ml，臨床診斷：神經(jīng)纖維瘤?。p側(cè)大腿神經(jīng)纖維瘤）。

患者于2018年7月9日手術(shù)切除雙側(cè)大腿包塊送病理檢查。術(shù)中見腫塊呈灰白灰黃色，有部分包膜，質(zhì)韌，與神經(jīng)粘連緊密。

1.2 病理學特征

1.2.1 巨檢 灰白灰紅色類圓形包塊2個分別約8.5 cm×5.5 cm×4 cm和6.5 cm×6 cm×4.5 cm，腫塊切面灰白灰黃色，呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)韌，結(jié)節(jié)中央質(zhì)軟細膩，可見點灶出血和壞死，見圖1B。

1.2.2 鏡檢 4×10、10×10倍鏡下觀：腫塊表面有一層纖維性假包膜，腫瘤細胞呈彌漫分布，細胞密集區(qū)與稀疏區(qū)交替分布，可見地圖樣壞死，見圖1C～D；20×10、40×10倍鏡下觀：腫瘤細胞核呈短梭形、纖細、逗點樣，核深染、不規(guī)則，胞質(zhì)弱嗜伊紅，核分裂相易見，呈條束狀、旋渦狀、觸覺小體樣排列，在稀疏區(qū)細胞呈波浪狀排列，見圖1E～F。

1.2.3 免疫組織化學及基因檢測結(jié)果 腫瘤細胞S100（點灶+），見圖1G，Ki-67（40%+），見圖1H，CD34（+），見圖1I，Actin（+），CD56（+/-），CD57（+/-），PGP9.5（+），P53（+/-），SMA、Desmin、Bcl-2、GFAP、MiTF、STAT6、CD99、EMA、SOX10、AE1/AE3、MyoD1和LMP1均陰性?；驒z測結(jié)果：NF1p.Arg1968X突變，PDGFRA基因擴增（擴增倍數(shù)18.2倍），P53未見突變。病理診斷：（雙側(cè)大腿）梭形細胞腫瘤，結(jié)合臨床病史及免疫組織化學及基因檢測，符合惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤，神經(jīng)纖維瘤（NF1）惡變。

圖1 周圍型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤患者的臨床皮膚表現(xiàn)及病理組織HE及IHC圖片F(xiàn)igure1 Typical cutaneous lesions, HE staining and immunohistochemical pictures of malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST) arising from neurof i bromatosis type 1

2 討論

NF1發(fā)病率為1/2 500～1/3 000，約50%有家族史，是最常見的常染色體顯性遺傳性疾病，與NF1基因的功能丟失突變和缺失密切相關(guān)。NF1基因位于17q11.2，含有60個外顯子，經(jīng)過剪切翻譯合成2 818個氨基酸的神經(jīng)纖維蛋白。該蛋白可負向調(diào)節(jié)RAS/MAPK信號轉(zhuǎn)導及正向調(diào)節(jié)細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，從而參與調(diào)控細胞的生長、分化調(diào)節(jié)及腫瘤發(fā)生。目前已報道有1 382個NF1相關(guān)基因突變，包括錯義突變、無義突變、剪切突變、插入突變、缺失突變及重復片段等多種類型。其中插入、缺失導致的移碼突變占所有突變類型的54%，剪切突變占21%。NF1基因具有較高的突變頻率，據(jù)統(tǒng)計，接近50%的患者發(fā)生的突變?yōu)樽陨硇掳l(fā)突變，無家族遺傳史[5]。NF1診斷必須符合至少2個以下條件：≥6個牛奶咖啡斑（青春期前d≥0.5 cm，青春期后d≥1.5 cm）；≥2個（叢狀）神經(jīng)纖維瘤；≥2個色素性虹膜錯構(gòu)瘤；腋窩/腹股溝雀斑；視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；骨病變（蝶骨、長管狀骨結(jié)構(gòu)不良，骨皮質(zhì)變?。挥蠳FI患者家族史[3]。本例患者沒有NF1罹患家族史，但臨床表現(xiàn)有牛奶咖啡斑＞6個，直徑超過1.5 cm；多發(fā)神經(jīng)纖維瘤；腋窩和腹股溝均有色素斑出現(xiàn)，基因檢測結(jié)果提示NF1p.Arg1968X位點突變，該位點的突變在Ⅰ型NF的多個家族系中被檢測到，提示攜帶該突變的人群有較高的患癌風險，結(jié)合臨床病史及基因檢測結(jié)果NF1診斷明確。

MPNST是一種相對罕見的軟組織肉瘤，總發(fā)病率約1/10萬。該腫瘤惡性程度高，年齡覆蓋范圍廣，與周圍神經(jīng)干的關(guān)系密切，以四肢、軀干、頭頸部等部位多見，腹膜后[6]、縱隔[7]、肝臟[8]、腎上腺[9]也有發(fā)現(xiàn)。MPNST組織學形態(tài)較復雜、多樣，可有血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，或伴異源性成分。僅憑HE染色不太容易診斷及鑒別，需滿足以下任意1個條件方可診斷：腫瘤起源于NF1或周圍神經(jīng)；良性神經(jīng)腫瘤進展而來；沒有NF1，但細胞形態(tài)與MPNST相同，免疫組織化學/電子顯微鏡提示施萬細胞分化。

本例患者HE鏡下示假包膜、梭形細胞為主，可見逗點樣，胞質(zhì)少淡粉染，核深染、核形態(tài)不規(guī)則、病理性核分裂相易見，細胞密集區(qū)與稀疏區(qū)交替分布，地圖樣壞死，小血管增生；免疫組織化學結(jié)果示S100點灶腫瘤細胞核、質(zhì)陽性，大部分腫瘤細胞是陰性，有研究認為[10]隨著MPNST的惡性程度增加，S100表達水平下降。此外，CD56、CD57均顯示部分腫瘤細胞陽性，提示神經(jīng)來源的腫瘤，Ki-67高表達提示腫瘤增殖活性高，預后不好。但需與以下腫瘤鑒別：（1）纖維肉瘤：腫瘤細胞形態(tài)較單一，呈魚骨樣排列，間質(zhì)膠原豐富，免疫組織化學示瘤細胞只表達Vimentin，偶表達Actin，而神經(jīng)標志物S100、CD56、CD57、SOX10等多為陰性；（2）惡性黑色素瘤：腫瘤細胞形態(tài)多樣，尤其是無色素性、梭形細胞表現(xiàn)者僅憑細胞形態(tài)很難鑒別，需借助免疫組織化學鑒別。后者免疫組織化學HMB45、MiTF、S100陽性，而神經(jīng)標志CD56和SOX10陰性可鑒別；（3）梭形細胞滑膜肉瘤：該腫瘤大關(guān)節(jié)附近多見，腫瘤細胞呈纖維母細胞樣細胞（胖梭形）、魚骨樣、人字形分布，可見上皮樣區(qū)域，鏡下不易鑒別，但后者免疫組織化學CKP、Bcl-2、CD99陽性，S100一般陰性，部分S100陽性者，可加做神經(jīng)相關(guān)抗體標記如SOX10、PGP9.5、H3K27me3[11-12]等及其他輔助檢查或相關(guān)基因檢測來鑒別；（4）孤立性纖維性腫瘤：腫瘤發(fā)生于胸膜多見，細胞短梭形、纖細，排列方式多樣，顯示樹突狀纖維母細胞分化，具有血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，免疫組織化學CD34、Bcl-2、STAT6陽性，S100陰性可鑒別，STAT6陽性時更支持診斷孤立性纖維性腫瘤。本例患者STAT6及Bcl-2均陰性可排除。此外還要與多形性未分化肉瘤、平滑肌瘤（Desmin及SMA陽性，S100陰性時有鑒別意義）、間質(zhì)瘤（CD117、DOG1、CD34陽性，尤其是前兩者陽性或DOG1陽性時診斷更明確）等鑒別。本例患者有NF1及乳腺癌放化療病史，腫塊位于雙側(cè)大腿，進行性增大1年多，術(shù)中見腫塊與周圍神經(jīng)緊密粘連、關(guān)系密切，HE鏡下組織形態(tài)學及免疫組織化學結(jié)果均支持MPNST診斷。

MPNST屬高度惡性的軟組織腫瘤，發(fā)病率低，治療效果不佳，目前治療手段主要采用腫塊切除，局部輔以放化療的綜合治療手段，以降低復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率，但對長期生存影響不大。目前有效的化療藥物很少，有研究[13]認為血小板源性生長因子受體a（platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA）的過表達與MPNST的發(fā)病相關(guān)，且提示這類患者可能對伊馬替尼、舒尼替尼敏感。PDGFRA基因?qū)儆谑荏w酪氨酸激酶家族，編碼血小板源性生長因子受體a，該基因突變會導致細胞內(nèi)多種信號通路的激活，促進細胞生長增殖，與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。MPNST的預后差，復發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率均較高，5年生存率＜50%[14-15]，張笑盈等[16]對13例高級別MPNST分析發(fā)現(xiàn)2年生存率約60%，5年生存率約30%，放療相關(guān)型及復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移者預后較差。袁振南等[3,17-18]認為影響MPNST患者預后的因素很多，如腫塊體積大、位置深、手術(shù)未完整切除，Ki-67高表達，及S100陰性等因素暗示預后不良，尤其是S100的表達水平會隨著腫瘤細胞分化越差，表達越低。本例患者PDGFRA基因的擴增倍數(shù)為18.2倍，但未進行任何特殊治療。術(shù)后2月腫瘤復發(fā)，總隨訪6月，目前尚未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，一般情況尚可。