蔣洪青，劉平，劉志惠

0 引言

對于Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者，歐美臨床診療指南推薦行盆腔外+近距離放療同步含鉑化療方案治療[1]，但國內(nèi)受放療儀器普及率和治療費用等因素影響，手術(shù)切除治療仍是該類患者臨床治療首選。單純根治手術(shù)切除用于Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌治療可在消除病灶同時有效降低卵巢功能損傷，避免新輔助治療后并發(fā)癥發(fā)生，但較大體積病灶切除過程中因手術(shù)操作空間不足，極易對周圍臟器造成損傷，嚴重影響術(shù)后康復進程[2]。有回顧性研究顯示，對于腫瘤體積較大宮頸癌患者行新輔助化療后總體疾病控制率（disease control rate,DCR）不足55%，且遠期生存時間方面未見明顯獲益[3]。近年來國外學者報道，術(shù)前同步近距離放療+化療治療早中期宮頸癌可延長生存時間，降低遠期復發(fā)轉(zhuǎn)移風險[4]，但國內(nèi)在此方面研究仍較為缺乏，且研究結(jié)論間存在較大差異。本文回顧性分析140例Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者臨床資料，探討單純根治手術(shù)、新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)及同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案對Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者生存時間及術(shù)后并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析南陽市第二人民醫(yī)院2012年4月—2014年10月收治的140例Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者臨床資料，分三組：單純根治手術(shù)（A）組48例，平均年齡為（55.61±6.40）歲，其中鱗癌35例、腺癌13例，根據(jù)FIGO分期標準，Ⅰb2期21例、Ⅱa2期27例；新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)（B）組59例，平均年齡為（56.28±6.60）歲，其中鱗癌43例、腺癌16例，根據(jù)FIGO分期標準，Ⅰb2期27例、Ⅱa2期32例；同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)（C）組33例，平均年齡為（55.09±6.14）歲，其中鱗癌24例、腺癌9例，根據(jù)FIGO分期標準，Ⅰb2期14例、Ⅱa2期19例。

1.1.1 納入標準 （1）經(jīng)宮頸液基細胞學及活檢病理診斷為宮頸癌；（2）符合FIGO分期標準劃分的Ⅰb2、Ⅱa2期[5]；（3）可實現(xiàn)宮頸腫物測距；（4）年齡18～80歲；（5）方案經(jīng)本院倫理委員會批準，且患者及家屬簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 （1）有手術(shù)和放化療禁忌證；（2）既往有放化療史；（3）全身嚴重感染者；（4）有免疫系統(tǒng)疾病者；（5）其他類型惡性腫瘤；（6）重要臟器功能障礙者；（7）有精神系統(tǒng)疾?。唬?）有凝血功能障礙。

1.2 治療方法

A組：給予單純根治手術(shù)治療，即行廣泛全子宮、附件切除及同期盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，如患者年齡45歲以下，可征詢意愿后實施卵巢移位術(shù)；B組：給予新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)治療，其中新輔助化療方案為順鉑30 mg/m2+紫杉醇脂質(zhì)體55 mg/m2，每周1次靜脈滴注，連用5周；結(jié)束后1周對身體機能狀態(tài)評價，符合條件者實施宮頸癌根治術(shù)（廣泛全子宮、附件切除及同期盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃）；C組：給予同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)治療，其中同步放化療方案包括近距離后裝放療（192Ir，A點劑量每次16 Gy，每周4次，連用2周）+同期化療（順鉑30 mg/m2+紫杉醇脂質(zhì)體55 mg/m2，每周1次，連用2周）；同步放化療后1周對身體機能狀態(tài)評價，符合條件者實施宮頸癌根治術(shù)（廣泛全子宮、附件切除及同期盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃）。

1.3 觀察指標

（1）術(shù)中、術(shù)后臨床指標：手術(shù)用時、手術(shù)出血量及總住院時間；（2）根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果進行脈管、神經(jīng)和深肌層侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判定；（3）術(shù)后并發(fā)癥：輸尿管損傷、陰道殘端感染、淋巴水腫、輸尿管陰道瘺及尿潴留；（4）生存情況：中位總生存時間和術(shù)后隨訪生存率（1、2及3年）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中計量資料采用方差分析，以均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以百分比（%）表示；生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank檢驗；檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組患者術(shù)中、術(shù)后臨床指標水平比較

三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），三組患者手術(shù)用時（P=0.147）和總住院時間（P=0.228）比較差異無統(tǒng)計學意義，C組患者手術(shù)出血量顯著少于A（P=0.017）、B組（P=0.029），見表1。

2.2 三組患者術(shù)后局部侵犯率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較

C組患者術(shù)后脈管（P=0.011, 0.022）和深肌層侵犯率（P=0.027, 0.018）及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P=0.032,0.031）均顯著低于A、B組；三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.673），見表2。

2.3 三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.563），見表3。

表1 三組患者術(shù)中、術(shù)后臨床指標水平比較Table1 Comparison of intra- and post-operative clinical indicators among three groups

表2 三組患者術(shù)后局部侵犯率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較 (n(%))Table2 Comparison of postoperative local invasion rate and lymph node metastasis rate among three groups (n(%))

表3 三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較Table3 Comparison of postoperative complication rates among three groups

2.4 三組患者中位總生存時間和術(shù)后生存率比較

A、B及C組中位總生存時間分別為35.6月（95%CI: 26.1～39.4）、34.9月（95%CI:25.7～38.9）和36.8月（95%CI: 26.1～39.8）。三組患者中位總生存時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.227）；同時三組患者術(shù)后1、2及3年生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.153），見表4。

表4 三組患者術(shù)后生存率比較 ((n)%)Table4 Comparison of postoperative survival rates among three groups ((n)%)

2.5 亞組分析

B組按術(shù)前治療方式進一步分為放療組（28例）、化療組（13例）和放化療組（18例），結(jié)果顯示放療組3年生存率明顯高于化療組與放化療組（P=0.027, 0.035），見表5。

表5 新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)治療組亞組分析Table5 Subgroup analysis of neoadjuvant chemotherapy combined with radical surgery group

3 討論

單純宮頸癌根治術(shù)治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌較術(shù)前新輔助化療應(yīng)用在改善術(shù)后卵巢和陰道功能方面優(yōu)勢明顯，但部分患者因腫瘤體積較大，術(shù)中極易發(fā)生毗鄰臟器醫(yī)源性損傷，同時術(shù)中操作視野受限還可能導致切緣陽性和局部浸潤復發(fā)風險上升[6]。以往臨床研究表明，術(shù)前新輔助化療可有效提高宮頸癌患者pCR率，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風險，但在生存時間改善方面證據(jù)并不充分；同時為提高療效，部分患者增加化療藥物用量還可能引起多種嚴重不良反應(yīng)，嚴重影響手術(shù)順利完成和術(shù)后康復進程[7]。近年來大劑量放療在延長早中期宮頸癌患者生存時間方面優(yōu)勢已獲得廣泛認可，但包括會陰水腫、放射性直腸或膀胱炎在內(nèi)多種并發(fā)癥往往導致遠期生活質(zhì)量明顯下降，而序貫給予化療藥物應(yīng)用是否能增加患者生存受益亦存在爭議，且可能導致卵巢和陰道功能喪失[8]。國外多中心回顧性研究顯示，術(shù)前同步放化療方案應(yīng)用有助于降低宮頸癌特別是病灶體積較大者腫瘤負荷，改善病情控制效果及控制局部復發(fā)轉(zhuǎn)移，同時術(shù)后患者中僅20%～30%出現(xiàn)卵巢和陰道功能喪失，在提高治療依從性和耐受性方面更具優(yōu)勢[9]。

近距離后裝放療與常規(guī)放療方案比較具有定位準確，靈活調(diào)整劑量及照射時間縮短等優(yōu)勢；同時隨著經(jīng)陰道影像學技術(shù)不斷發(fā)展進步，臨床醫(yī)師根據(jù)術(shù)前詳盡腫瘤體積和測距信息可進一步提高A點劑量一致性。此外三維適形技術(shù)應(yīng)用還有助于改善腫瘤靶區(qū)勾畫準確程度，提高放療劑量集中程度，減輕周圍組織和器官放療損傷[10]。國外學者報道顯示，早中期宮頸癌患者行近距離后裝放療隨訪3年生存率超過75%[11]。

本研究結(jié)果顯示，同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)組患者手術(shù)出血量顯著少于單純根治手術(shù)和新輔助化療聯(lián)合根治手術(shù)組（P＜0.05），證實同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌在減少手術(shù)出血量和降低手術(shù)創(chuàng)傷程度方面具有優(yōu)勢；以往報道結(jié)果顯示，術(shù)前放療可增加腫瘤組織脆性，切除過程中出血更難控制，并進一步導致術(shù)野清晰度下降[12]。我們認為行同步放化療后可更有效地降低腫瘤負荷和減少局部血流灌注量可能是其在降低手術(shù)出血量方面具有優(yōu)勢的關(guān)鍵機制所在。本研究中三種方案在手術(shù)操作難度和術(shù)后康復用時方面較為接近，其中有學者認為術(shù)前新輔助化療或同步放化療均可有效降低腫瘤負擔和術(shù)中病變切除難度，進而縮短操作用時[13]。

本研究結(jié)果提示Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者行同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案有助于降低腫瘤侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險，與Hansen等[10]文獻結(jié)果一致。同步放化療中化療藥物靜脈滴注能有效抑殺血清及病灶區(qū)域腫瘤細胞，而與放療聯(lián)合應(yīng)用則能夠協(xié)同增強增殖周期和乏氧腫瘤細胞抑殺效果，這是造成患者局部復發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險下降關(guān)鍵原因[14]，但三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這一現(xiàn)象可能與入選患者例數(shù)較少所致偏倚有關(guān)。部分學者報道支持術(shù)前同步放化療方案應(yīng)用可延長早期宮頸癌患者生存時間這一論斷[15]，但本次研究結(jié)果中，三組患者中位總生存時間和術(shù)后隨訪生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這可能是因為患者年齡＞50歲，且隨訪時間較短造成了這一現(xiàn)象。

本研究中，三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），顯示同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案用于Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌治療相較于其他兩種方案并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。傳統(tǒng)觀點認為術(shù)前新輔助化療能夠降低宮頸癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[16]，而對基線資料進行分析后顯示FIGO分期和化療劑量可能是影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的關(guān)鍵原因。同時，C組患者術(shù)前放療劑量每次僅為16 Gy，并未誘發(fā)嚴重放療并發(fā)癥發(fā)生，安全性值得認可。另亞組分析結(jié)果證實Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌患者術(shù)前行新輔助放療更有助改善總體生存獲益，但亞組樣本量相對較小，可作為后續(xù)探索的方向。

綜上所述，三組方案治療Ⅰb2、Ⅱa2期宮頸癌具有相近生存時間和術(shù)后并發(fā)癥風險，但同步放化療聯(lián)合根治手術(shù)方案應(yīng)用有助于減輕手術(shù)創(chuàng)傷，降低術(shù)后局部侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。但鑒于納入樣本量不足、隨訪時間短、單一中心及非隨機對照研究等制約，所得結(jié)論仍有待更大規(guī)模隨機對照研究確證。