李娜，周寶森，李雪蓮

0 引言

焦?fàn)t逸散物（coke oven emissions, COES）是在煤經(jīng)高溫?zé)峤馍山固嫉倪^程中產(chǎn)生的[1]，它是由塵、蒸汽和氣體混合而成的復(fù)雜的混合物，含有很多有害成分，其中PAH、亞硝胺、煤焦油、砷化合物和苯是己知或潛在的致癌化學(xué)物[2]。接觸焦?fàn)t逸散物對健康可造成很多影響，包括肺癌、一氧化碳中毒、急慢性皮炎、皮膚黑變病、角化癥、皮膚癌、疣癥以及其他有機化合物（苯、酚、烴和雜環(huán)化合物等）所致的健康效應(yīng)等[3]。腫瘤是COES長期暴露導(dǎo)致的不良后果中最令人關(guān)注的問題，其中，肺癌是最主要的健康危害之一[4]。美國聯(lián)邦環(huán)保署將COEs作為已知的人類致癌物[5]。根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，焦?fàn)t工人肺癌是焦化廠最嚴(yán)重的職業(yè)疾病[6]，焦?fàn)t工在工作過程中接觸大量的焦?fàn)t逸散物，使他們產(chǎn)生肺癌的風(fēng)險大大增加[7]，焦?fàn)t工肺癌的死亡風(fēng)險很高[6]。為了進一步了解焦?fàn)t逸散物導(dǎo)致肺癌風(fēng)險的影響因素及程度，本研究通過搜集相關(guān)研究文獻，對焦?fàn)t逸散物導(dǎo)致肺癌的研究進行系統(tǒng)綜述并行Meta分析，深入挖掘焦?fàn)t逸散物職業(yè)暴露對死亡率的影響，為進一步開展焦?fàn)t逸散物職業(yè)暴露的風(fēng)險管理，對職業(yè)人群肺癌的一級預(yù)防及預(yù)警預(yù)測提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略和方法

用計算機檢索P u b M e d、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)（VIP）、Web of Science和萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，篩選研究焦?fàn)t逸散物所致職業(yè)性肺癌的文獻。PubMed和Web of Science的檢索策略：以coke oven emission、coking oven emissions或Coke-oven emission和Lung Cancer、Pulmonary Neoplasms、Neoplasms, Lung、Pulmonary Cancers、Pulmonary Cancer、Lung Cancers或Lung Neoplasms為檢索詞。CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫的主題詞、VIP搜索題名或關(guān)鍵詞為：焦?fàn)t逸散物和肺癌。

1.2 研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻是關(guān)于焦?fàn)t逸散物所致職業(yè)性肺癌死亡率的原始研究；（2）文獻必須能獲得全文；（3）研究方法為職業(yè)環(huán)境下進行的隊列研究；（4）文獻中職業(yè)暴露組與對照組分類均衡可比；（5）病例診斷標(biāo)準(zhǔn)明確；（6）觀察人群的暴露標(biāo)準(zhǔn)明確。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）Meta分析和綜述文獻；（2）重復(fù)文獻；（3）無法獲取全文或者文獻不能獲取相關(guān)原始數(shù)據(jù)；（4）非觀察性研究方法或非隊列研究設(shè)計；（5）暴露標(biāo)準(zhǔn)不明確；（6）隨訪觀察結(jié)局為其他惡性腫瘤或其他慢性疾?。唬?）隨訪終點不是肺癌死亡，不能獲得肺癌死亡率；（8）無對照的隨訪觀察研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取由2位研究人員重復(fù)進行，在數(shù)據(jù)提取存在分歧時通過協(xié)商解決。提取的數(shù)據(jù)包括研究者姓名、發(fā)表年份、國家、研究方法、隨訪年數(shù)、暴露組肺癌死亡數(shù)、暴露組非肺癌死亡數(shù)、暴露組樣本量、對照組肺癌死亡數(shù)、對照組非肺癌死亡數(shù)、對照組樣本量、最短暴露時間、對照的類別等。

1.4 文獻質(zhì)量評價及風(fēng)險偏倚評估

本研究入選的9篇文獻全部為隊列研究。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）評分[8-9]對文獻進行質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Stata12.0統(tǒng)計軟件完成二分類變量的Meta分析[10]、異質(zhì)性識別和處理[11]、發(fā)表偏倚檢測等。統(tǒng)計模型的選擇取決于χ2檢驗和I2檢驗對同類研究間的異質(zhì)性進行評價的結(jié)果[12]，若I2＜50%（P＞0.10）說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%（P＜0.10），說明研究間具有異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型，需對其異質(zhì)性來源進行分析。用M-H（Mantel-Haenszel）法對9篇文獻數(shù)據(jù)進行隨機效應(yīng)模型分析，合并相對危險度（RR）值。以RR為效應(yīng)量合并計算危險度。將9項研究根據(jù)不同的國家、發(fā)表年份、隨訪年數(shù)、樣本量、研究質(zhì)量、最短暴露時間和對照的類別劃分成不同的亞組進行亞組分析，觀察異質(zhì)性來源。采用漏斗圖法、Egger's線性回歸法和Begg秩相關(guān)法檢測發(fā)表偏倚[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻172篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)去重33篇，經(jīng)標(biāo)題和摘要篩選去除103篇，最后排除無法獲取全文和不能提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻27篇，最終9篇[7,14-21]符合要求的文獻被納入，其中包括5篇中文文獻，4篇英文文獻。文獻篩選流程，見圖1。最終納入的9篇文獻都是隊列研究，納入研究的一般情況及質(zhì)量評價匯總見表1。參考紐卡斯?fàn)?渥太華量表對文獻進行質(zhì)量評價，滿分為9分。質(zhì)量評價結(jié)果如下：6分者3篇，7分者3篇，8分者3篇，所納入的文獻質(zhì)量較高。

圖1 文獻檢索篩選的流程圖Figure1 Flow chart of literature search screening

2.2 異質(zhì)性檢驗

經(jīng)檢驗，I2=71.7%（P＜0.001），表明納入的9項研究間存在一定的異質(zhì)性，適用于隨機效應(yīng)模型。用隨機效應(yīng)模型合并的職業(yè)性肺癌死亡總RR值為2.24，95%CI: 1.75～2.87，見圖2。森林圖可直觀比較各項研究RR的高低，最低者為Wang LL的研究，最高者為Du X的研究。

2.3 亞組分析

各亞組I2較未分組前均有不同程度的下降，各亞組合并效應(yīng)值均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示職業(yè)人群中因焦?fàn)t逸散物導(dǎo)致的肺癌死亡風(fēng)險增加，結(jié)果見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

經(jīng)檢驗，納入的9項研究間存在一定的異質(zhì)性（P＜0.001, I2=71.7%），即合并后結(jié)果的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明合并后焦?fàn)t逸散物暴露組工人的肺癌死亡率高于對照組。用亞組分析探討異質(zhì)性的來源，結(jié)果見表2，表明發(fā)表年份、國家、隨訪年數(shù)、研究質(zhì)量是異質(zhì)性的主要來源。

表1 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價匯總Table1 General situation and quality assessment of the included studies

圖2 焦?fàn)t逸散物與職業(yè)性肺癌死亡危險之間相關(guān)性的森林圖Figure2 Forest plots of correlation between coke oven emissions and death of occupational lung cancer

2.5 敏感性分析

本研究采用逐篇剔除文獻的方法作為敏感性分析的方法評估本次Meta分析RR值的可靠性，結(jié)果見圖3。結(jié)果顯示，剔除任意一項研究后，合并效應(yīng)RR值并沒有出現(xiàn)非常明顯的變化，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明本次Meta分析結(jié)果比較可靠。

表2 亞組分析結(jié)果的匯總表Table2 Summary of subgroup analysis results

圖3 敏感性分析的結(jié)果圖Figure3 Results of sensitivity analysis

2.6 發(fā)表偏倚檢測結(jié)果

漏斗圖顯示散點基本對稱，提示本研究可能不存在發(fā)表偏倚。但是肉眼觀察漏斗圖散點對稱性缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)，見圖4。因此，用Begg's檢驗和Egger's檢驗法進行驗證，Begg法檢測結(jié)果Pr＞|z|指標(biāo)為0.917，按照α=0.05標(biāo)準(zhǔn)，代表本研究不存在發(fā)表偏倚，Egger法的P＞|t|指標(biāo)為0.813，95%CI:-3.51～2.85，代表本研究不存在偏倚，檢驗結(jié)果，見圖5～6。

圖4 焦?fàn)t逸散物與職業(yè)性肺癌死亡危險之間相關(guān)性的漏斗圖Figure4 Funnel plot of correlation between coke oven emissions and death of occupational lung cancer

圖5 焦?fàn)t逸散物與職業(yè)性肺癌死亡危險之間相關(guān)性的Begg檢驗結(jié)果圖Figure5 Begg test for Funnel plot of correlation between coke oven emissions and death of occupational lung cancer

圖6 焦?fàn)t逸散物與職業(yè)性肺癌死亡危險之間相關(guān)性的Egger’s檢驗結(jié)果圖Figure6 Egger’s test for Funnel plot of correlation between coke oven emissions and death of occupational lung cancer

3 討論

焦?fàn)t逸散物暴露到肺癌發(fā)生、進展和死亡，通常有幾年至幾十年的潛伏期，如何更精確地評價焦?fàn)t工肺癌的死亡風(fēng)險顯得尤為重要。本研究以多項隊列研究獲得的死亡率相對危險度為效應(yīng)值進行Meta分析，是研究焦?fàn)t逸散物導(dǎo)致職業(yè)性肺癌死亡率的一次有意義的嘗試。

死亡率是衡量人口健康狀況的重要指標(biāo)[22]，而相對危險度[23]是反映暴露與死亡關(guān)聯(lián)強度的指標(biāo)。本研究所納入的9項研究全部為隊列研究，因此以相對危險度為效應(yīng)指標(biāo)、以肺癌死亡為結(jié)局指標(biāo)。本研究的暴露是指研究對象在焦?fàn)t工崗位工作一年以上，工作環(huán)境中有焦?fàn)t逸散物暴露。由于每個研究的暴露時間長短和暴露程度不統(tǒng)一，我們對最短暴露時間進行匯總分為≥5年和＜5年兩個亞組進行分析，結(jié)果提示異質(zhì)性可能與最短暴露時間長短無關(guān)，這與我們的預(yù)期假設(shè)有出入。經(jīng)過進一步對數(shù)據(jù)進行分析可以發(fā)現(xiàn)，最短暴露時間＜5年的亞組包括Cappelletti[21]和杜秀[17]兩項研究，這兩項研究的隨訪時間分別為20.7年和17年，均屬于隨訪時間很長的研究。通過對隨訪年數(shù)亞組分析結(jié)果顯示異質(zhì)性與隨訪年數(shù)有關(guān)，暴露時間長短與異質(zhì)性之間是否相關(guān)需要結(jié)合隨訪年數(shù)和暴露時間共同分析，不能單憑最短暴露時間長短的亞組分析結(jié)果簡單判斷異質(zhì)性與暴露時間長短無關(guān)。如果觀察時間比較長，很難維持研究人口的穩(wěn)定性，如研究對象進入隊列的時間可能先后不一，觀察截止前可能有各種失訪等。但是隨訪時間過短，就難以觀察到相應(yīng)的結(jié)局發(fā)生，對整個研究結(jié)果的準(zhǔn)確性產(chǎn)生了影響，本研究納入分析的樣本隨訪年數(shù)基本在10年以上，有利于更穩(wěn)定的判定焦?fàn)t逸散物與職業(yè)性肺癌死亡關(guān)聯(lián)強度的情況。

本研究將各項研究的相對危險度用M-H法進行隨機效應(yīng)模型分析，合并的職業(yè)性肺癌死亡率總的RR值為2.24，95%CI: 1.75～2.87，即相對于對照組，暴露于焦?fàn)t逸散物的焦?fàn)t工肺癌死亡風(fēng)險是對照組的2.24倍，死亡危險程度更大，暴露焦?fàn)t逸散物對焦?fàn)t工人的身體健康危害很大，需要盡早做好防護措施。基于隨機效應(yīng)模型，得到I2=71.7%（P＜0. 001），表明納入研究間存在一定的異質(zhì)性，適用于隨機效應(yīng)模型。經(jīng)過亞組分析可知，發(fā)表年份、國家、隨訪年數(shù)、研究質(zhì)量是異質(zhì)性的主要來源。經(jīng)一系列異質(zhì)性檢驗、敏感性分析，并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的異質(zhì)性，發(fā)表偏倚也不存在，因此可以認(rèn)定此次Meta分析的結(jié)果真實可靠。

在森林圖中，可以直觀比較各項研究焦?fàn)t工職業(yè)性肺癌死亡相對危險度的高低。亞組分析發(fā)現(xiàn)：在1995年之前發(fā)表的文獻RR合并結(jié)果為2.61，而在1995年之后發(fā)表的文獻合并RR值為1.67，RR值呈下降趨勢，提示1995年以前，焦?fàn)t逸散物導(dǎo)致職業(yè)性肺癌死亡危險更大，可能與當(dāng)時人們對職業(yè)暴露焦?fàn)t逸散物的預(yù)防意識比較薄弱，不太注重對焦?fàn)t工人作業(yè)時暴露焦?fàn)t逸散物的防護有關(guān)。隨著生活水平和健康意識的提高，人們逐漸意識到職業(yè)暴露危害，加強了職業(yè)防護，所以使死亡相對危險度下降，這與萬才珍等[24]通過總結(jié)某焦化廠1970—2008年確診的焦?fàn)t工人肺癌病例得出的結(jié)論相符。對按隨訪年數(shù)分亞組的分析結(jié)果進行觀察發(fā)現(xiàn)：隨訪年數(shù)≤15年的文獻RR合并結(jié)果為1.69，15＜t≤20年的文獻RR合并結(jié)果為2.99，隨訪年數(shù)＞15年的文獻RR合并結(jié)果為2.14，隨訪年數(shù)以15年為界，RR值有上升的趨勢。由此可以推測，在一定的范圍內(nèi)，隨訪年數(shù)越長，肺癌死亡的危險性呈上升趨勢，職業(yè)性焦?fàn)t逸散物所致肺癌的潛隱期較長，與徐茜等[25]研究結(jié)果相符。《職業(yè)性腫瘤的診斷》（GBZ94-2014）[26]中規(guī)定職業(yè)性焦?fàn)t逸散物所致肺癌的潛隱期為10年以上，為我們的猜測提供了支持。

本研究也存在一定局限性，主要包括以下幾個方面：（1）納入文獻量較少，加上潛在的未發(fā)表的研究，有可能存在潛在的發(fā)表偏倚；（2）由于原始研究資料限制，沒有進行暴露程度的討論；（3）由于不同的文獻提供的具體信息不同，對于年齡、是否吸煙等重要信息收集不全，無法進行更多的異質(zhì)性分析和處理。

綜上所述，焦?fàn)t逸散物可以導(dǎo)致職業(yè)性肺癌的發(fā)生且死亡風(fēng)險較高，職業(yè)暴露對焦?fàn)t工的身體健康造成了很大的危害。因此重視一級預(yù)防，加強職業(yè)人群的防護意識和防護措施就變得尤為重要。本研究為進一步研究焦?fàn)t逸散物所致職業(yè)性肺癌的早期檢測指標(biāo)與肺癌的關(guān)系、探討如何防制職業(yè)性肺癌提供了重要的數(shù)據(jù)支持。