劉永康 張光兵 劉漢雄

(1. 綿竹市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 綿竹 618200；2. 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610031)

目前國(guó)內(nèi)外的心衰指南關(guān)于利尿劑的使用策略主要是針對(duì)左心衰竭，在左心衰竭的治療中，小劑量螺內(nèi)酯大多作為神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，用于阻斷醛固酮效應(yīng)，抑制心肌重構(gòu)，以改善心衰患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。在國(guó)外螺內(nèi)酯的推薦劑量是25 mg·d-1[1]，國(guó)內(nèi)鑒于螺內(nèi)酯的劑型(20 mg)，其推薦劑量是20 mg·d-1[2]。而對(duì)于右心衰竭，目前國(guó)外少有專(zhuān)門(mén)的右心衰竭診斷和治療指南或?qū)＜夜沧R(shí)。我國(guó)2012年頒布了右心衰竭診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，但在共識(shí)里也未論及心源性肝瘀血的利尿劑使用策略。在臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)，伴心源性肝瘀血的嚴(yán)重右心衰竭患者由于肝臟對(duì)醛固酮的清除降低，體內(nèi)醛固酮明顯增多，腎遠(yuǎn)曲小管、集合管對(duì)水鈉重吸收增加，單純?cè)黾玉壤騽﹦┝坎⒉荒苋〉煤芎玫呐R床療效，而借鑒消化內(nèi)科肝硬化腹水治療中的利尿劑使用策略[3](兩者有共同的病理生理基礎(chǔ)：醛固酮增多)：增加醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的劑量，并聯(lián)合使用呋噻米，且兩者的劑量比值保持100:40，能顯著提高患者的臨床療效，且較少發(fā)生電解質(zhì)紊亂和腎功能不全。本研究探討了大劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合呋噻米治療心源性肝瘀血的臨床療效，并闡述了可能的機(jī)制，為右心衰竭所致肝瘀血的利尿劑使用策略提供了有益的借鑒。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年1月至2016年5月診斷為慢性心力衰竭失代償、心源性肝瘀血的患者72例。所有患者慢性充血性心力衰竭病史均在3年以上，紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)。排除慢性腎功能不全，排除病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損害、肝癌、膽道結(jié)石等其他肝臟疾病。72例患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=36)和實(shí)驗(yàn)組(n=36)。對(duì)照組男19例，女17例，年齡44.5～81.4歲，平均年齡64.7±8.7歲；缺血性心肌病10例、高血壓心臟病10例、慢性肺源性心臟病7例、擴(kuò)張性心肌病4例、心臟瓣膜病4例、2型糖尿病1例；肝區(qū)疼痛30例，鞏膜黃染17例，觸診肝腫大32例，肝頸靜脈反流征陽(yáng)性34例，叩診有胸、腹水11例，有食欲不振、腹脹等消化道癥狀31例，下肢凹陷性水腫26例；B超、CT均提示肝淤血33例，脾大5例，有不同程度胸腔積液、腹水11例。實(shí)驗(yàn)組男18例，女18例，年齡46.2～79.4歲，平均年齡66.7±6.7歲；缺血性心肌病11例、高血壓心臟病7例、慢性肺源性心臟病8例、擴(kuò)張性心肌病5例、心臟瓣膜病4例、2型糖尿病1例；肝區(qū)疼痛32例，鞏膜黃染18例，觸診肝腫大31例，肝頸靜脈反流征陽(yáng)性32例，叩診有胸、腹水10例，有食欲不振、腹脹等消化道癥狀30例，下肢凹陷性水腫28例；B超、CT均提示肝淤血34例，脾大6例，有不同程度胸腔積液、腹水13例。兩組患者年齡、性別、心衰病因、心功能、腎功能、肝功能、電解質(zhì)等臨床背景無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組按照慢性心力衰竭診斷治療指南予以標(biāo)準(zhǔn)治療：正性肌力藥、利尿劑、部分患者使用了硝酸酯類(lèi)血管擴(kuò)張劑，根據(jù)血壓、心率、腎功能、液體潴留和心衰病因使用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑。螺內(nèi)酯根據(jù)指南推薦使用20 mg·d-1，利尿劑主要使用袢利尿劑呋塞米，劑量根據(jù)患者出入量、腎功能及電解質(zhì)變化而調(diào)整，最大使用量達(dá)200 mg·d-1，平均劑量100 mg·d-1，治療過(guò)程中出現(xiàn)低鉀血癥時(shí)予以補(bǔ)鉀。

實(shí)驗(yàn)組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上調(diào)整利尿劑：螺內(nèi)酯100 mg Qd，呋塞米40 mg Qd，均早上頓服，待癥狀緩解或血尿素氮明顯升高時(shí)減少利尿劑劑量，如利尿效果差增加利尿劑劑量，但螺內(nèi)酯與呋塞米劑量的比值始終保持約100:40，螺內(nèi)酯最大劑量用至160 mg·d-1，平均劑量80 mg·d-1，呋噻米最大劑量用至60 mg·d-1，平均劑量30 mg·d-1。兩組患者均治療2 w。所有患者如有電解質(zhì)紊亂先糾正電解質(zhì)紊亂，并予以可能的病因和心衰急性加重的誘因治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察病人臨床癥狀(呼吸困難、腹脹、腹痛、食欲等的改善程度，胸水、腹小是否減少)、體征改善情況(肺部濕羅音是否減少、肝臟是否縮小)，監(jiān)測(cè)血鈉(Na+)、血鉀(K+)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及尿量，并同時(shí)觀察男性患者有無(wú)乳腺增生和乳房疼痛。

1.4 療效判定[4]

顯效：治療后患者具有正常的肝功能和肝臟大小、較為銳利的邊緣、較為柔軟的質(zhì)地，沒(méi)有胸腔積液及腹水。有效：治療后患者具有基本正常的肝功能和較大的肝臟，但和入院時(shí)相比有顯著回縮，具有銳利的邊緣、中等或較為柔軟的質(zhì)地，一些患者仍然有少量胸腔積液及腹水。無(wú)效：治療后患者的肝臟大小、邊緣、質(zhì)地及肝功能等均未得到有效改善，甚至在一定程度上惡化?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/該組總例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 左室射血分?jǐn)?shù)、腎功能、電解質(zhì)、肝功能等基線(xiàn)情況

兩組患者心功能、腎功能、電解質(zhì)、肝功能等基線(xiàn)情況無(wú)顯著差異(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組基線(xiàn)臨床指標(biāo)的比較

2.2 臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=8.87，P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 臨床療效的比較(例(%)，n=36)

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

2.3 血鈉、血鉀濃度比較

治療3 d后對(duì)照組血鉀較實(shí)驗(yàn)組顯著下降，在治療1 w、2 w后對(duì)照組血鈉、血鉀仍持續(xù)下降，與實(shí)驗(yàn)組相比有顯著差異(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組無(wú)明顯電解質(zhì)紊亂，見(jiàn)表3。

2.4 腎功能的比較

治療1 w、2 w后，對(duì)照組BUN、Cr升高較明顯，與實(shí)驗(yàn)組相比差異顯著(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組血尿素氮、血肌酐無(wú)明顯升高，見(jiàn)表4。

2.5 平均尿量及男性乳腺增生發(fā)生率

實(shí)驗(yàn)組的平均尿顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。在2 w治療期間，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組男性均未訴乳腺疼痛，查體未見(jiàn)乳腺腫大，乳暈下未捫及園盤(pán)狀硬節(jié)。文獻(xiàn)報(bào)道，螺內(nèi)酯引起男性乳腺增生大多發(fā)生在服用螺內(nèi)酯1～6個(gè)月后[5]，本實(shí)驗(yàn)未觀察到螺內(nèi)酯引起男性乳腺增生可能與觀察時(shí)間短及實(shí)驗(yàn)組在取得臨床療效后螺內(nèi)酯及時(shí)減量有關(guān)。

表3 患者血鈉、血鉀的比較

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

表4 血尿素氮、血肌酐的比較

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

3 討論

肝臟接受約20%的心輸出量，對(duì)缺血缺氧非常敏感[6]。右心衰竭時(shí)由于肝靜脈回流右心受阻，肝小葉中央靜脈壓力升高致肝臟被動(dòng)灌注引起肝瘀血，肝小葉中央肝細(xì)胞因肝血竇內(nèi)血流緩慢而發(fā)生缺血缺氧[7]；左心衰竭時(shí)由于心輸出量減少，肝臟因血流灌注減少而發(fā)生缺血缺氧[8]；同時(shí)心力衰竭時(shí)血兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ濃度升高致使肝微血管收縮，肝血流灌注進(jìn)一步減少。肝臟由于缺血，可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，如壞死較嚴(yán)重，轉(zhuǎn)氨酶10倍以上驟然升高則為缺血性肝炎[9]。此外肝瘀血時(shí)肝小葉中央靜脈壓力升高，可壓迫肝小葉中央?yún)^(qū)的肝細(xì)胞。瘀血、缺血、壓迫均可導(dǎo)致肝小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞發(fā)生萎縮、變性及壞死，且心力衰竭程度愈重，瘀血、缺血、壓迫時(shí)間越長(zhǎng)則肝損害越重，長(zhǎng)時(shí)間瘀血、缺血、壓迫可致肝小葉纖維化，小葉間結(jié)構(gòu)被破壞、改建，最終可形成心源性肝硬化。

醛固酮屬鹽皮質(zhì)激素，是腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和分泌的一種甾體激素，其合成和分泌受血管緊張素Ⅱ調(diào)節(jié)[10]。在腎臟的遠(yuǎn)曲小管和集合管，醛固酮進(jìn)入主細(xì)胞，與胞質(zhì)內(nèi)的醛固酮受體結(jié)合形成醛固酮-受體復(fù)合物，然后醛固酮-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá)，使主細(xì)胞管腔膜的鈉通道、鉀通道及基側(cè)膜鈉泵表達(dá)增加，促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管和集合管保鈉、保水、排鉀，從而導(dǎo)致水鈉潴留及低鉀血癥[11]。心力衰竭時(shí)由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生大量的血管緊張素Ⅱ，在血管緊張素Ⅱ1型受體(AngiotensinⅡtype1 receptor，AT1)介導(dǎo)下刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌大量的醛固酮[12]。醛固酮經(jīng)肝臟代謝，首過(guò)效應(yīng)后約75%醛固酮被滅活，肝臟的功能及其血流量直接影響醛固酮的降解[13]。肝淤血時(shí)由于肝臟功能受損及肝動(dòng)脈血流灌注減少，從而使肝臟對(duì)醛固酮的清除降低，可降低至正常人的25%～50%，甚至更多，這使得體內(nèi)醛固酮將增加3～4倍[14]。故在心源性肝瘀血時(shí)增加醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯的劑量將取得良好的利尿效果。

本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在對(duì)照組中，以呋塞米為主的利尿方案臨床療效較差，由于呋塞米具有較強(qiáng)的排鉀作用，為防止低鉀血癥常予以口服補(bǔ)鉀，而補(bǔ)鉀又導(dǎo)致一些患者由于胃腸道反應(yīng)而進(jìn)食減少，故即使給予補(bǔ)鉀仍易發(fā)生電解質(zhì)紊亂。呋塞米是強(qiáng)效、快速利尿劑，為了保證一定的尿量以減輕肝瘀血，常需較大劑量的呋塞米，而尿量均來(lái)源于血液在腎小球的濾過(guò)，如組織間隙的水腫液不能及時(shí)回流以補(bǔ)充血容量，將由于有效循環(huán)血量的降低而易出現(xiàn)腎前性腎功不全。低鉀血癥、前性腎功不全又限制了更大劑量呋塞米的應(yīng)用，從而降低了臨床療效。實(shí)驗(yàn)組中，使用較大劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米利尿，螺內(nèi)酯與呋塞米劑量之比100：40時(shí)取得了顯著的臨床療效，且未發(fā)生明顯的電解質(zhì)紊亂和腎前性腎功能不全。螺內(nèi)酯能對(duì)抗醛固酮的保鈉排鉀作用，呋塞米既能對(duì)抗螺內(nèi)酯的潴鉀作用又能提高利尿效果，螺內(nèi)酯與呋塞米劑量之比100:40時(shí)，對(duì)于因醛固酮增多引起的水鈉潴留利尿效果顯著，如患者進(jìn)食較好，不易發(fā)生低鉀血癥，可不予補(bǔ)鉀[15]。同時(shí)螺內(nèi)酯利尿速度較慢，可有效避免患者血容量的快速下降，防止出現(xiàn)腎前性腎功不全。此外螺內(nèi)酯本身無(wú)明顯藥理活性，需經(jīng)肝臟代謝為有活性的坎地酮后才發(fā)揮抗醛固酮作用，由于坎地酮半衰期達(dá)18小時(shí)，一天可予一次給藥[16]。實(shí)驗(yàn)組患者均早上一次給藥，尿量多集中在白天，較少影響夜間睡眠，從而改善患者的臨床狀況。

心源性肝瘀血是慢性充血性心力衰竭的晚期常見(jiàn)并發(fā)癥。在此期，患者右心衰竭、容量負(fù)荷過(guò)重，繼發(fā)性醛固酮增多，由于右室心肌較左室少，強(qiáng)心劑往往效果較差[17]，故如何有效正確使用利尿劑在心源性肝瘀血的治療中處于重要地位。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)：較大劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米(螺內(nèi)酯與呋塞米劑量之比100：40)治療心源性肝瘀血，臨床療效可靠，較少發(fā)生電解質(zhì)紊亂和腎功能不全，值得臨床推廣。