潘鋒

中國卒中學會第五屆學術(shù)年會暨天壇國際腦血管病會議2019（CSA & TISC 2019）日前在北京舉行，中國科學院院士、首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院趙繼宗教授在致辭中介紹，《柳葉刀》雜志發(fā)表的一篇關(guān)于中國公共衛(wèi)生的研究報告數(shù)據(jù)顯示，1990年至2017年腦卒中已超過腫瘤和缺血性心臟病，成為了中國人口第一大死亡原因。國家衛(wèi)健委醫(yī)改醫(yī)管局郭燕紅監(jiān)察專員指出，以心腦血管疾病和惡性腫瘤為代表的慢性非傳染性疾病，已經(jīng)成為影響我國人民群眾健康的主要風險因素，由此帶來的疾病負擔給患者及其家庭和社會帶來了沉重的負擔，要以疾病為中心，充分發(fā)揮多學科優(yōu)勢，著力構(gòu)建腦卒中多學科診療模式。

中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會委員、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)科李焰生教授在題為“非瓣膜病房顫（NVAF）合并卒中患者抗凝治療現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)”的主題報告中，介紹了近年來國內(nèi)外NVAF合并卒中治療研究的最新進展并指出，抗凝治療是缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）合并房顫治療的基石，目前我國卒中合并房顫患者二級預(yù)防抗凝治療率低，需采取多種措施綜合應(yīng)對，提高卒中患者房顫檢出率和治療率。

診斷率低、治療率低

李焰生教授介紹說，雖然近年來多個國內(nèi)外指南都一致推薦對缺血性卒中或TIA合并房顫進行抗凝治療，如《2014年AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南》《2014年中國缺血性腦卒中/TIA二級預(yù)防指南》《2016年房顫管理指南》和《2018中國心房顫動：目前的認識和治療建議》等，但在治療方面我國缺血性卒中合并NVAF患者出院抗凝治療率與美國存在很大差距。

QUEST研究是一項來自我國62家醫(yī)院的多中心前瞻性研究，入組的4782例急性缺血性卒中患者平均年齡（70±12）歲，其中499例具有明顯房顫史。研究發(fā)現(xiàn)患者抗凝藥的總使用率為20%，而在卒中后3個月抗凝藥的使用率僅為13%，卒中后12個月二級預(yù)防抗凝藥使用率下降至10%。

我國開展的另一項多中心研究（CNSRⅡ），共納入2012年至2013年間219個城市醫(yī)院的1198例急性缺血性卒中合并NVAF患者，排除182例有抗凝治療禁忌證和64例院內(nèi)死亡患者，結(jié)果顯示952例患者出院時僅有19.4%的患者接受維生素K拮抗劑治療，59.9%的患者接受單用抗血小板治療，20.7%的患者未接受任何抗栓治療。而美國GWTG—卒中項目研究2009年至2011年間，共納入12 552例房顫患者，這些患者因卒中發(fā)作而入院，入院前未曾接受過抗凝治療，其中11 039例即88%的患者出院時接受了華法林抗凝治療，表明中美間存在巨大差距。

李焰生教授說，目前我國對缺血性卒中或TIA合并NVAF的診斷率偏低，特別是陣發(fā)性NVAF和隱匿性NVAF，由此造成抗凝治療使用率也較低。

我國缺血性卒中合并房顫診斷率顯著低于歐美和其他亞裔人群。研究數(shù)據(jù)顯示，2013年加拿大缺血性卒中合并房顫診斷率為26%，2011年澳大利亞缺血性卒中合并房顫診斷率為25%，2013年美國缺血性卒中合并房顫診斷率為23%，2005年亞洲地區(qū)的日本缺血性卒中合并房顫診斷率為21%。而我國缺血性卒中合并房顫的診斷率2010年為4.8%，2013年僅為10%。2017年發(fā)表的中國急性缺血性卒中患者房顫篩查研究（CRIST研究）發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中或TIA患者合并房顫并不少見，如果進行系統(tǒng)篩查約20%的卒中與房顫相關(guān)，而延長非侵入性心率監(jiān)測對增加房顫的檢出率至關(guān)重要。薈萃分析顯示，隨著心電檢測時間的延長，卒中患者房顫檢出率逐步升高。PER DIEM研究是一項前瞻性、隨機、開放標簽、實用性研究，納入加拿大3家醫(yī)學中心的300例排除已知房顫或其他已知心源性因素的缺血性卒中患者?；颊唠S機分為體外心電監(jiān)測儀組和植入性心電監(jiān)測儀組，隨訪12個月，主要終點是確診房顫或高可能性房顫。2019ESO大會上發(fā)布的研究結(jié)果顯示，植入性心電監(jiān)測儀顯著提高缺血性卒中患者房顫檢出率。

李焰生教授介紹，多個指南或?qū)＜夜沧R推薦從以下方面共同尋找房顫的相關(guān)證據(jù)，以提高卒中合并房顫檢出率。一是加強病史和體征檢查，包括既往病史、起病經(jīng)過、臨床癥狀和心律等;二要重視心電檢查，包括12導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖，24～72小時連續(xù)心電監(jiān)護，24小時Holter、7天內(nèi)重復(fù)心電圖、延長的Holter或心電監(jiān)護等;三是對患者進行房顫篩查評分、STAF或LADS評分。

此外，國內(nèi)外多項指南或共識也推薦了不同的卒中患者房顫篩查策略?！?014年AHA/ASA卒中二級預(yù)防指南》建議，對于沒有其他病因的急性缺血性卒中或TIA患者，在發(fā)病6個月內(nèi)進行約30天的延長的心律監(jiān)測是合理的，推薦級別為Ⅱa級，證據(jù)等級C?！?014年中國缺血性卒中和TIA二級預(yù)防指南》推薦，缺血性卒中或TIA患者應(yīng)盡可能接受2小時動態(tài)心電圖檢查。對于病因不明的患者建議延長心電監(jiān)測時間，以確定有無抗凝治療指征。推薦級別為Ⅱ級，證據(jù)等級B。

《2014年缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者合并心房顫動的篩查及抗栓治療中國專家共識》推薦，所有新發(fā)現(xiàn)缺血性卒中或TIA患者應(yīng)常規(guī)進行針對房顫的病史詢問、體檢和12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，推薦級別為I級，證據(jù)等級A;該指南同時建議盡可能開展至少24小時連續(xù)心電監(jiān)護，推薦級別為I級，證據(jù)等級B。對于不明原因的缺血性卒中或TIA，或疑似心源性卒中而未發(fā)現(xiàn)心源性卒中證據(jù)者，推薦24小時Holter心電監(jiān)測，推薦級別為I級，證據(jù)等級A。在篩查急性缺血性卒中或新發(fā)TIA合并房顫時，要重視病因分析和考慮心臟病變。

14天內(nèi)啟動抗凝治療

李焰生教授說，在正確識別了卒中合并房顫后，下一步的關(guān)鍵問題是何時啟動抗凝治療，已有的研究支持卒中發(fā)病14天內(nèi)啟動抗凝治療。

2015年發(fā)表的“急性缺血性卒中合并房顫患者抗凝的啟動時機研究”（RAF研究），共納入卒中伴房顫患者1029例，分為抗凝治療組、抗血小板組和未接受任何治療組，研究主要終點包括卒中、TIA、癥狀性循環(huán)栓塞、癥狀性腦出血和非腦出血的大出血。其中接受抗凝治療的患者中位年齡77歲，未接受抗凝治療的患者中位年齡83歲;接受抗凝治療的患者中位NIHSS評分為6分，未接受抗凝治療的患者中位NIHSS評分為11分。接受抗凝治療的患者小梗死占41.3%，未接受抗凝治療的患者小梗死占63%;接受抗凝治療的患者中等梗死占36.2%，未接受抗凝治療的患者中等梗死占34.6%。大梗死前循環(huán)接受抗凝治療的患者占17%，未接受抗凝治療的患者占34.2%;大梗死后循環(huán)接受抗凝治療的患者占5.6%，未接受抗凝治療的患者占6%。RAF研究結(jié)果顯示，卒中后第4天至14天啟用抗凝治療，降低卒中復(fù)發(fā)和出血事件明顯優(yōu)于其他治療。在校正了年齡、性別、梗死體積、再灌注治療、NIHSS評分等后，4天至14天重啟抗凝治療的患者，其主要終點事件顯著低于其他時間重啟抗凝者。

2017年發(fā)表的RAF-NOAC研究共納入1127例患者，這些患者在急性卒中后14天內(nèi)均啟動新型口服抗凝藥物（NOAC）治療。結(jié)果顯示，急性缺血性卒中伴房顫患者2天內(nèi)啟動NOAC治療，卒中復(fù)發(fā)和大出血發(fā)生復(fù)合終點發(fā)生率為12.4%，3天至14天啟動NOAC治療，復(fù)合終點發(fā)生率為2.1%，超過14天啟動NOAC治療，復(fù)合終點發(fā)生率為9.1%。該研究表明急性缺血性卒中后14天內(nèi)啟動抗凝治療，可降低缺血性事件和出血性事件發(fā)生風險。

此外，國內(nèi)外還開展了多項探索急性缺血性卒中后NOAC治療起始時間的真實世界研究，共計納入患者2187例，研究包括回顧性研究、前瞻性觀察研究、前瞻性開放標簽單臂研究等，有的研究樣本量超過1000例。結(jié)果顯示，NOAC治療起始時間為2天至8天，90天卒中或TIA復(fù)發(fā)率為2.3%，90天癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率0.9%，90天全因死亡率為1.5%。

李焰生教授繼續(xù)介紹，《2016 ESC房顫處理指南》建議缺血性卒中合并房顫抗凝治療的重啟時間為1天、3天、6天和12天。對于急性TIA或缺血性卒中房顫患者，CT或MRI排除顱內(nèi)出血，TIA患者應(yīng)在發(fā)病1天后重啟抗凝。輕度卒中（NIHSS評分小于8分）、中度卒中（NIHSS評分8～15分）、重度卒中（NIHSS評分16分以上）的患者，需要綜合考慮其他支持或延遲起始口服抗凝藥（OAC）的臨床因素。

支持早期起始OAC的臨床因素有：NIHSS評分小于8分，影像學顯示小面積或無腦梗死，無高復(fù)發(fā)風險，無需經(jīng)皮內(nèi)造瘺，無需頸動脈手術(shù)，無出血轉(zhuǎn)化，臨床特征穩(wěn)定，年輕患者，血壓可控，這一類患者應(yīng)在急性事件3天后重啟抗凝。支持延遲OAC的臨床因素有NIHSS評分大于8分，影像學顯示大面積或中度腦梗死，需要胃造瘺或大手術(shù)，需頸動脈手術(shù)，存在出血性轉(zhuǎn)化，神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定，老年患者，血壓不可控。中度卒中在第6天使用CT或MRI評估出血性轉(zhuǎn)化風險，如符合要求則應(yīng)在急性事件6天后重啟抗凝。重度卒中在第12天使用CT或MRI評估出血性轉(zhuǎn)化風險，并根據(jù)情況在急性事件12天后重啟抗凝。

李焰生教授介紹，2018年卒中或顱內(nèi)出血后啟用抗凝治療研究（EHRA）結(jié)果發(fā)表，該研究的目的是探索急性缺血性卒中后抗凝治療的重新啟動時機。研究者認為，對于TIA應(yīng)在發(fā)生1天后考慮重新啟動NOAC;對于持續(xù)性輕度神經(jīng)功能障礙的患者，如無臨床惡化和改善，卒中發(fā)生后3天后可考慮重新啟動NOAC;對于持續(xù)性中度神經(jīng)功能障礙的患者，在重新啟動NOAC的24小時內(nèi)要以CT或MRI排除出血轉(zhuǎn)化風險，在卒中發(fā)生后6天到8天可考慮重新啟動NOAC;對于持續(xù)性重度神經(jīng)功能障礙的患者，在重新啟動NOAC的24小時內(nèi)要以CT或MRI排除出血轉(zhuǎn)化風險，并在卒中發(fā)生后12天到14天考慮重新啟動NOAC。此外，目前還有多個正在進行的旨在評估NVAF患者卒中后啟動NOAC時間的RCT研究，這些研究的特點是樣本量更大。如OPTIMAS研究入組樣本量3478例，研究將在2021年到2022年完成;ELAN研究樣本量達2000例，研究將在2021年10月完成，上述研究各自都有不同的設(shè)計方案，研究結(jié)果將為臨床實踐和改善患者結(jié)局提供證據(jù)支持。

選擇個體化抗凝方案

李焰生教授說，NVAF合并缺血性卒中患者呈現(xiàn)個體多樣化特征，多數(shù)患者可能同時存在多種疾病或并發(fā)癥，如腎功能不全、吞咽障礙、使用多種藥物治療等，這都將會影響到抗凝藥的使用。同時抗凝藥也需要改進，如華法林使用不方便，需要監(jiān)測血藥濃度，還會受到飲食影響，有的基層醫(yī)院不具備檢測血藥濃度條件等。而新型口服抗凝藥無需監(jiān)測血藥濃度，臨床可根據(jù)患者腎功能給出推薦劑量。

李焰生教授介紹，有研究顯示，房顫合并缺血性卒中患者中重度腎功能不全的比例為24.5%。中國國家卒中登記研究是一項全國性、多中心、前瞻性注冊研究，該研究共納入9154例具有血清肌酐數(shù)據(jù)的缺血性卒中患者，旨在評估在合并或未合并房顫的缺血性卒中患者中，腎功能不全與不良預(yù)后之間的相關(guān)性。研究顯示，缺血性卒中合并房顫患者同時伴有腎功能不全的比例較高，腎功能不全顯著增加了卒中復(fù)發(fā)和死亡風險。另一項納入132 372例房顫患者的大型丹麥隊列研究，其中3587例患者伴非終末期慢性腎臟?。–KD），該研究旨在評估非終末期CKD對血栓及出血事件的影響，結(jié)果顯示，腎功能不全顯著增加房顫患者出血風險。因此，對于腎功能不全者要根據(jù)患者不同的肌酐清除率選擇適合的NOAC，并定期監(jiān)測腎功能和調(diào)整劑量。

李焰生教授介紹說，神經(jīng)科吞咽功能障礙患者比例較高，2015年一項研究發(fā)現(xiàn)卒中患者入院時約50%存在吞咽困難，3個月后仍有15%存在吞咽困難，吞咽困難在一定程度上影響到患者服藥的依從性。為提高患者服藥依從性，現(xiàn)在一些新型口服抗凝藥可以壓碎服用或與蘋果醬等混合后服用，也可用鼻飼，缺血性卒中伴房顫患者需鼻飼的比例顯著高于非房顫者。如抗凝藥利伐沙班可碾碎服用或鼻飼給藥，更合適吞咽功能障礙患者使用，服藥前將藥片壓碎與蘋果醬混合后立即口服并馬上進食。對于需要鼻飼的患者可在確定胃管在胃內(nèi)的位置后將抗凝藥片壓碎，與50 mL水混合成混懸液并通過鼻飼管或胃飼管給藥，給藥后應(yīng)立即通過腸內(nèi)營養(yǎng)方式給予食物。

李焰生教授說，部分房顫合并缺血性卒中患者同時合并多種基礎(chǔ)疾病，使用多種藥物比例高。2012年發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示，NVAF合并卒中患者伴腦動脈粥樣硬化狹窄的比例達29.6%，其中47.6%為單純顱內(nèi)動脈狹窄，33.8%為單純顱外動脈狹窄，18.6%為顱內(nèi)顱外動脈狹窄。動脈粥樣硬化與房顫密切相關(guān)，動脈粥樣硬化性通常需要抗血小板治療，高危房顫患者需要抗凝治療，當動脈粥樣硬化性疾病與房顫合并存在時，則需要選擇更有效的抗栓治療方案。

李焰生教授最后說，抗凝治療是缺血性卒中或TIA合并房顫治療的基石，我國卒中合并房顫患者二級預(yù)防抗凝率低，需采取多種措施綜合應(yīng)對，包括加強心電監(jiān)測，提高卒中患者房顫檢出率，依據(jù)指南在卒中發(fā)病14天內(nèi)啟動抗凝治療等，并要根據(jù)腎功能、吞咽功能及用藥簡便性等，為患者選擇個體化抗凝治療。

專家簡介

李焰生，教授，碩士生導(dǎo)師，現(xiàn)任上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師。長期從事腦卒中救治和二級預(yù)防、認知障礙與癡呆、頭痛、頭暈、抑郁焦慮障礙等臨床治療與研究。任中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會疼痛與感覺障礙?？莆瘑T會副主任委員，中國卒中學會理事，中國老年醫(yī)學學會神經(jīng)醫(yī)學分會副會長，中華預(yù)防醫(yī)學會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會常委等。