沈慧 費(fèi)曉云 顧曉花

[摘要] 目的 探討血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）水平與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者肺動脈高壓（PAH）的關(guān)系。 方法 選取2015年6月～2018年12月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的COPD患者，共143例。根據(jù)PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為對照組A（COPD未并發(fā)PAH）61例和觀察組（COPD并發(fā)PAH）82例。另選取同期來我院健康體檢的40名肺功能正常者作為對照組B。根據(jù)COPD患者病情嚴(yán)重程度分為急性期（69例）、緩解期（49例）、穩(wěn)定期（25例）。根據(jù)肺動脈收縮壓（PASP）升高程度將觀察組分為輕度PAH組（32例）、中度PAH組（27例）、重度PAH組（23例）。 結(jié)果 對照組A、觀察組血清bFGF、VEGF水平與PASP均顯著高于對照組B，觀察組明顯高于對照組A，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。COPD患者急性期、緩解期血清VEGF、bFGF水平與PASP均顯著高于穩(wěn)定期，急性期明顯高于緩解期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。中度PAH組、重度PAH組血清VEGF、bFGF水平均顯著低于輕度PAH組，重度PAH組明顯低于中度PAH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。COPD未并發(fā)PAH患者血清VEGF、bFGF水平與PASP呈正相關(guān)（r = 0.346、0.438，P = 0.011、0.006）。COPD并發(fā)PAH患者血清VEGF、bFGF水平與PASP呈負(fù)相關(guān)（r = -0.421、-0.339，P = 0.008、0.012）。 結(jié)論 COPD患者中血清VEGF、bFGF水平存在異常表達(dá)，其表達(dá)水平與PASP存在密切聯(lián)系。

[關(guān)鍵詞] 血管內(nèi)皮生長因子;堿性成纖維細(xì)胞生長因子;慢性阻塞性肺疾病;肺動脈高壓;相關(guān)性

[中圖分類號] R563.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（b）-0125-04

The relationship between serum levels of VEGF， bFGF and pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease

SHEN Hui? ?FEI Xiaoyun? ?GU Xiaohua

Department of Respiratory Medicine， Shanghai Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai? ?200233， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum levels of vascular endothelial growth factor （VEGF）， basic fibroblast growth factor （bFGF） and pulmonary hypertension （PAH） in patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods One hundred and forty-three COPD patients admitted to Shanghai Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University （“our hospital” for short） from June 2015 to December 2018 were selected. According to the diagnostic criteria of PAH， the patients were divided into control group A （COPD without PAH） in 61 cases and observation group （COPD with PAH） in 82 cases. In addition， 40 people with normal lung function who were taken physical examination in our hospital for the same period were selected as the control group B. According to the severity of the condition， the patients with COPD were divided into acute stage （69 cases）， remission stage （49 cases）， stable stage （25 cases）. The observation group was divided into mild PAH group （32 cases）， moderate PAH group （27 cases） and severe PAH group （23 cases） according to the degree of increase of pulmonary systolic pressure （PASP）. Results The levels of serum VEGF， bFGF and PASP in control group A and observation group were significantly higher than those in control group B， while those in observation group were significantly higher than those in control group A， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of VEGF and bFGF in COPD patients in acute stage and remission stage were significantly higher than those in stable stage， while the levels in acute stage were significantly higher than those in remission stage， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Serum levels of VEGF and bFGF in moderate PAH group and severe PAH group were significantly lower than those in mild PAH group， while those in severe PAH group were significantly lower than those in moderate PAH group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Serum levels of VEGF and bFGF were positively correlated with PASP in COPD patients without PAH （r = 0.346， 0.438， P = 0.011， 0.006）， while serum levels of VEGF and bFGF were negatively correlated with PASP in COPD patients with PAH （r = -0.421， -0.339， P = 0.008， 0.012）. Conclusion The levels of serum VEGF and bFGF are abnormally expressed in COPD patients， and their expression levels are closely related to the presence of PASP.

[Key words] Vascular endothelial growth factor; Basic fibroblast growth factor; Chronic obstructive pulmonary disease; Pulmonary hypertension; Correlation

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以氣流受限為主要特征的慢性炎性病變[1]。伴隨著疾病進(jìn)展，由于機(jī)體遭受了炎性因子的反復(fù)刺激，肺動脈血管內(nèi)皮受損，引發(fā)肺動脈高壓（PAH）[2]。以往報(bào)道統(tǒng)計(jì)[3]，中輕度COPD并發(fā)PAH患者5年生存率為50%，中重度PAH為30%，極嚴(yán)重PAH為0%。COPD并發(fā)PAH的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，以往研究觀點(diǎn)認(rèn)為長期缺氧引起的肺血管重構(gòu)及低氧性肺血管收縮是PAH發(fā)病的主要機(jī)制[4]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一類特殊的細(xì)胞因子，廣泛分布于腦、心、肝、脾等組織和細(xì)胞中，能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和血管形成，可能在低氧性肺血管重建以及PAH的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[5]。堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）是一種極強(qiáng)的促血管生成因子，既往動物試驗(yàn)結(jié)果顯示[6]，在低氧性PAH大鼠肺內(nèi)bFGF存在高表達(dá)。本研究通過探討血清VEGF、bFGF水平與COPD并發(fā)PAH患者的關(guān)系，以期為臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2018年12月于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的COPD患者143例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[7]，臨床表現(xiàn)為咳痰、咳嗽、氣短、喘息以及胸悶等癥狀;②經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診，使用支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣量（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%;③臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病;②原發(fā)性PAH、肺部其他疾病;③合并精神疾患，無法配合本研究。根據(jù)PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺動脈收縮壓（PASP）>30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。將COPD未并發(fā)PAH患者作為對照組A（61例），其中男35例，女26例;年齡46～69歲，平均（56.48±2.34）歲;COPD病程1～9年，平均（5.06±1.16）年。將COPD并發(fā)PAH患者作為觀察組（82例），其中男47例，女35例;年齡45～70歲，平均（57.09±4.38）歲;COPD病程2～9年，平均（5.18±1.23）年。另選取同期來我院行健康體檢的40名肺功能正常者作為對照組B，其中男23名，女17名;年齡46～68歲，平均（56.12±4.49）歲。三組研究對象性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)進(jìn)行，所有患者知情且簽署同意書。

1.2 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PASP測定及分級標(biāo)準(zhǔn)? 采用彩色血流心動儀（ACCUVIX XQ）記錄左室流出道頻譜、右室流出道頻譜，測量出射血前期（PEP）、射血期（ET）、三尖瓣反流壓差、平均加速度（ACCm）。根據(jù)公式：PEP×ACCm/ET=F，分別求出左右心室流出道FL、FR;依據(jù)公式：FR/FL=PASP/BASP（肱動脈收縮壓）求出PASP。BASP與彩色血流心動儀檢查前30 min測定，患者取坐位，采用臺式袖珍水銀血壓計(jì)獲取BASP。根據(jù)PASP升高程度[8]將觀察組分為輕度PAH組（30 mmHg≤PASP≤40 mmHg）、中度PAH組（40 mmHg70 mmHg）。

1.2.2 血清VEGF、bFGF水平測定? 采集研究對象晨起空腹靜脈血5 mL，2900 r/min離心13 min，離心半徑10 cm，分離上清液，置于-40℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清VEGF、bFGF水平，嚴(yán)格遵守試劑盒（美國R&D公司，生產(chǎn)批號：910202）說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 COPD病情嚴(yán)重程度分級? 將COPD患者根據(jù)病情嚴(yán)重程度分期如下：急性期，F(xiàn)EV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1<30%預(yù)計(jì)值，或FEV1<50%預(yù)計(jì)值，伴有慢性呼吸衰竭;緩解期，F(xiàn)EV1/FVC<70%，30%≤FEV1≤50%預(yù)計(jì)值，有或無慢性咳痰咳嗽癥狀;穩(wěn)定期，F(xiàn)EV1/FVC<70%，50%

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)性分析血清VEGF、bFGF水平與PASP的相關(guān)性。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清VEGF、bFGF水平和PASP比較

觀察組、對照組A血清VEGF、bFGF水平和PASP均明顯高于對照組B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組血清VEGF、bFGF水平和PASP顯著高于對照組A，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

表1? ?三組血清VEGF、bFGF水平和PASP比較（x±s）

注：與對照組B比較，aP < 0.05;與對照組A比較，bP < 0.05。VEGF：血管內(nèi)皮生長因子;bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長因子;PASP：肺動脈收縮壓;1 mmHg=0.133 kPa

2.2 COPD不同病情嚴(yán)重程度血清VEGF、bFGF水平和PASP比較

COPD急性期、緩解期患者血清VEGF、bFGF水平和PASP均顯著高于穩(wěn)定期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。急性期患者血清VEGF、bFGF水平和PASP明顯高于緩解期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

表2? ?COPD不同病情嚴(yán)重程度血清VEGF、bFGF水平

和PASP比較（x±s）

注：與穩(wěn)定期比較，aP < 0.05;與緩解期比較，bP < 0.05。COPD：慢性阻塞性肺疾病;VEGF：血管內(nèi)皮生長因子;bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長因子;PASP：肺動脈收縮壓;1 mmHg=0.133 kPa

2.3 觀察組不同PASP升高程度血清VEGF、bFGF水平比較

中度PAH組、重度PAH組血清VEGF、bFGF水平均顯著低于輕度PAH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。重度PAH組血清VEGF、bFGF水平明顯低于中度PAH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

表3? ?觀察組不同PASP升高程度血清VEGF、

bFGF水平比較（ng/L，x±s）

注：與輕度PAH組比較，aP < 0.05;與中度PAH組比較，bP < 0.05。PASP：肺動脈收縮壓;VEGF：血管內(nèi)皮生長因子;bFGF：堿性成纖維細(xì)胞生長因子;PAH：肺動脈高壓

2.4 COPD患者血清VEGF、bFGF水平與PASP的相關(guān)性分析

對照組A血清VEGF、bFGF水平與PASP呈正相關(guān)（r = 0.346、0.438，P = 0.011、0.006）;觀察組血清VEGF、bFGF水平與PASP呈負(fù)相關(guān)（r = -0.421、-0.339，P = 0.008、0.012）。

3 討論

COPD是臨床常見病和多發(fā)病?；颊唛L期氣道堵塞，導(dǎo)致肺泡缺氧及二氧化碳潴留，肺血管收縮，引起PAH，右心負(fù)擔(dān)增加，最終發(fā)生慢性肺源性心臟病[10-11]。既往研究表明[12]，臨床85%左右的慢性肺源性心臟病是由COPD發(fā)展而來，其中的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)是PAH。PAH屬于肺循環(huán)疾病，以肺血管阻力進(jìn)行性升高為主要特征，進(jìn)而引起右心負(fù)荷增大、右心功能不全、肺血流減少等病理變化，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量及預(yù)后[13-14]。COPD并發(fā)PAH的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要表現(xiàn)為肺血管重構(gòu)。肺血管重構(gòu)是指在PAH的形成過程中，肺小動脈和微動脈中膜平滑肌細(xì)胞肥大和增生，內(nèi)膜膠原纖維、彈力纖維增生，非肌性微動脈肌化等病理變化在PAH的病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[15-16]。在一系列病理變化中，低氧刺激產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子起到了重要作用。VEGF作為涉及血管生成的重要信號蛋白，在正常機(jī)體中具有維持組織器官發(fā)育及維持正常功能狀態(tài)的作用。而在COPD導(dǎo)致的長期氣道堵塞下，平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF及其受體過度表達(dá)，引起機(jī)體產(chǎn)生各種應(yīng)答[16]。bFGF通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，在血管形成和組織再生中發(fā)揮重要作用 。

本研究結(jié)果中，COPD患者中血清VEGF、bFGF水平與PASP均高于正常群體。在COPD并發(fā)PAH患者中，升高趨勢愈發(fā)明顯。bFGF通過細(xì)胞表面受體刺激多種細(xì)胞分裂與增殖，引起內(nèi)皮細(xì)胞遷移、平滑肌細(xì)胞增殖，最終促進(jìn)血管形成。VEGF參與肺血管重塑主要是通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β/還原型輔酶Ⅱ氧化酶途徑，增加活性氧產(chǎn)物，促進(jìn)新生血管形成。而COPD并發(fā)PAH患者經(jīng)持續(xù)的高壓刺激后，血管內(nèi)皮細(xì)胞不斷增殖分化，血清中VEGF、bFGF水平升高更為明顯。同時(shí)本研究顯示，隨著COPD病情不斷發(fā)展，機(jī)體血清bFGF、VEGF水平與PASP也隨之升高?？赡苁且?yàn)镃OPD患者在持續(xù)的低氧或低氧+高壓狀態(tài)下，血管內(nèi)皮增殖受到強(qiáng)烈刺激，使血管中膜及內(nèi)膜增厚明顯、血管彈性明顯降低、血管狹窄甚至閉塞，加重肺循環(huán)阻力，內(nèi)皮細(xì)胞分泌并合成更多的VEGF、bFGF[17]。王玉婷等[18]研究也顯示，低氧狀態(tài)下，大鼠體內(nèi)VEGF無明顯增加。而低氧狀態(tài)1～3周后，大鼠血中的VEGF水平明顯升高。宗英紅等[19]研究報(bào)道亦證實(shí)，低氧時(shí)肺血管內(nèi)皮受損，細(xì)胞完整性被破壞，進(jìn)而釋放出bFGF。此外，本研究結(jié)果顯示，隨著PASP的升高，COPD并發(fā)PAH患者中血清VEGF、bFGF水平呈下降趨勢。進(jìn)一步Pearson相關(guān)性分析可知，COPD并發(fā)PAH者血清VEGF、bFGF水平與PASP呈負(fù)相關(guān)。這可能與肺組織廣泛破壞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及肺血管重塑有關(guān)。隨著PAH的病程進(jìn)展，VEGF、bFGF可能作為一類保護(hù)分子，因肺部實(shí)質(zhì)細(xì)胞遭受嚴(yán)重破壞而下降[20]。

綜上所述，COPD患者中血清bFGF、VEGF水平與PAH關(guān)系密切。在COPD并發(fā)PAH患者中，隨著PASP升高，bFGF、VEGF可能作為一類保護(hù)因子而表達(dá)減少，參與后期疾病進(jìn)展。

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（收稿日期：2019-06-08? 本文編輯：張瑜杰）